副腫瘤性邊緣性腦炎1例并文獻復習

楊 揚 羅林城 游曼清 范惠明 魏海龍 王宋平

1. 四川省樂山市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川樂山 614000；2. 西南醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學一科，四川瀘州 646000

邊緣性腦炎（LE）是一類選擇性累及海馬、杏仁核、島葉等邊緣結構的神經系統炎癥性疾病，呈急性或亞急性發病，以精神行為異常，癲癇發作（起源于顳葉）和記憶力障礙為主要癥狀[1]，腦電圖和影像學符合邊緣系統受累，腦脊液檢查提示炎性改變，是自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的重要表現形式。最早在1968 年由Corsellis等[2] 提出，認為與腫瘤相關，故又稱為副腫瘤性邊緣性腦炎（paraneoplasticlimbic encephalitis，PLE），最常見合并小細胞肺癌，在乳腺癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌、睪丸癌或胸腺瘤等的個案報道中，也曾出現[3-4]。由于腫瘤的諸多并發癥，如顱內轉移、代謝性或中毒性腦病、腫瘤的放化療產生的不良反應等，使得其可產生諸多的神經精神系統癥狀，導致PLE 的診斷極具挑戰性。提高PLE 的早期診斷率，對改善患者的預后至關重要。現將我院收治的1 例及文獻檢索的11 例PLE 患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在提高臨床醫生對本病的認識，早期明確診斷。

1 資料與方法

1.1 臨床特征

我科收治的1 例及文獻檢索的11 例PLE 患者，男8 例，女4 例，發病年齡15 ～71 歲，中位發病年齡53 歲。其中，好發年齡主要集中在54 ～69 歲（6/12）；病程3 ～120d，中位病程28.9d。癲癇發作是最常見的初發癥狀（7/12）。10 例患者存在認知功能障礙，1 例無法評估，10 例患者出現不同程度的精神癥狀（如幻覺、妄想、記憶力不同程度減退等），8 例患者出現意識障礙，見表1。

1.2 主要輔助檢查

1.2.1 腦電圖 2 例未做，2 例治療后復查正常，1 例正常，4 例全面慢波，1 例臨界腦電圖表現，1 例輕中度異常，1 例發作性癲癇放電。

1.2.2 影像學表現 12 例患者均行頭顱磁共振檢查，其中2例正常，海馬受累有2例，單側病灶有3例，雙側病灶有5 例，腦膜炎表現1 例，多發性腔隙性腦梗死表現1 例。

1.2.3 腦脊液檢查 2 例患者未行腦脊液檢查，腦脊液白細胞升高有4 例，腦脊液正常有6 例。

1.2.4 腫瘤篩查 8 例患者診斷為小細胞肺癌（5 例經過纖支鏡檢查確診，2 例經鎖骨上淋巴結活檢[5]確診，1 例經肺穿刺活檢確診），畸胎瘤[6]2 例，胸腺瘤2 例。

2 結果

合并小細胞肺癌的8 例患者，4 例放棄治療，4 例接受鉑+ 依托鉑苷二聯方案化療；2 例胸腺瘤及2 例畸胎瘤患者均接受手術治療。追蹤隨訪0.5 ～20 個月，中位隨訪時間10.3 個月，死亡的有4 例，均為小細胞肺癌，獲得癥狀完全緩解的有4 例（2 例小細胞肺癌，2 例畸胎瘤），癥狀部分改善的有4 例（2 例小細胞肺癌，2 例胸腺瘤）。

3 討論

PLE 是腫瘤在中樞神經系統出現的“遠隔效應”，與腫瘤自身的轉移及侵犯無關，多早于腫瘤的確診出現。目前，多數的看法是PLE 是自身免疫介導的并發癥，位于中樞神經系統的抗原可能與腫瘤抗原類似（即神經腫瘤抗原），位于神經系統以外的神經腫瘤抗原觸發了機體的免疫保護應答，當抗體和細胞毒性T 細胞穿過血腦屏障與表達有相同的神經腫瘤抗原的神經元反應時，這種免疫應答即對中樞神經系統組織產生毒副反應，而此類抗原在邊緣系統（如杏仁核、海馬、海馬旁回、下丘腦、隔核、扣帶回、眶回和顳極）密集，從而出現一系列特定的神經精神癥狀[7]，如急性或亞急性心境和行為異常、短期記憶障礙、認知功能障礙，也可能發生下丘腦功能障礙，表現為過熱、嗜睡和內分泌異常，癲癇發作最常見[1，8]。本次文獻復習的病例中，癲癇發作也是最常見的癥狀（7/12）。

近年來，對PLE 患者的隨訪發現，其體內存在一些特異性抗體，可為腫瘤的早期診斷提供參考，評估治療效果及預測復發。如抗Hu 抗體（1 型抗神經元細胞核抗體），常見于SCLC 和結腸癌；抗Ma2 抗體（也被稱作抗Ta 抗體），常見于非小細胞肺癌和睪丸生殖細胞瘤中；抗CV2/CRMP5（腦衰蛋白反應調節蛋白-5，the collapsin responsemediator protein-5）抗體，最常見的與之相關的腫瘤是SCLC、胸腺瘤和乳腺癌[9]。PLE 最常見于小細胞肺癌，本次文獻復習檢索的病例中，小細胞肺癌占據了66%（8/12），與文獻報道的一致[10-11]。

對于PLE 的治療，針對原發腫瘤進行相應治療仍然是一切治療的“基石”，免疫抑制治療，如糖皮質激素、靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換或有一定效果，當免疫治療失敗后，可考慮給予環磷酰胺或利妥昔單抗治療[12]。伴有癲癇發作的患者應使用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AED）控制癥狀，大多數患者在接受系統治療后不需要長期AED 治療[13]。

表1 12例副腫瘤性邊緣性腦炎患者的主要臨床特征

PLE 的預后高度可變，與合并腫瘤類型，腫瘤分期，神經系統受累癥狀的嚴重程度及治療反應有關。針對原發腫瘤進行治療比免疫治療能更好的緩解神經系統癥狀，改善患者預后。抗Hu 抗體陽性、經治療后神經系統癥狀緩解不完全及腫瘤分期偏晚均與預后較差相關[14-15]。