參麥注射液治療穩定型心絞痛患者時不同時間點血藥濃度監測及藥代動力學參數分析

程寧寧，李靜

(駐馬店市中心醫院 a.住院部藥房;b.心內科，河南 駐馬店 463000)

穩定型心絞痛是臨床常見多發心腦血管疾病，多由于心肌缺氧缺血，導致心前區疼痛，心功能障礙，嚴重影響患者生活質量[1]。近年來心血管類中藥注射劑在臨床應用廣泛，具有高效、安全的特點。參麥注射液、生脈注射液均為臨床常用人參皂苷類藥物，具有強心作用，能改善心肌缺血狀態，提高心肌耐受性，但兩種藥物在患者血漿中有效成分含量具有一定差異，影響安全性及有效性，導致治療效果不同[2-3]。本研究選取64例穩定型心絞痛患者，旨在監測參麥注射液不同時間點藥物濃度并分析其藥代動力學參數。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年10月駐馬店市中心醫院收治的64例穩定型心絞痛患者，按照隨機數表法分為兩組，其中接受參麥注射液32例為參麥組，接受生脈注射液32例為生脈組。參麥組：男16例，女16例；年齡48～79歲，平均(61.58±6.54)歲。生脈組：男17例，女15例；年齡47～78歲，平均(61.04±6.61)歲。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①經超聲心動圖、心電圖檢查確診為穩定型心絞痛；②伴有壓榨性窒息、胸口疼痛；③簽署知情同意書。(2)排除標準：①不穩定型心絞痛、嚴重心功能不全等其他心臟疾病；②腎功能障礙。

1.3 監測方法(1)試驗前禁食>10 h，參麥組靜脈滴注60 mL參麥注射液(神威藥業集團有限公司，國藥準字Z13020886)加入100 mL 50 g·L-1葡萄糖注射液，生脈組靜脈滴注60 mL生脈注射液(江蘇蘇中藥業集團生物制藥有限公司，國藥準字Z20053993)加入100 mL 50 g·L-1葡萄糖注射液。滴注后0.5、1、2、3.5 h采集靜脈血液，進行抗凝并以3 500 r·min-1的速度進行離心10 min，分離得到血漿，置于-70 ℃下保存。(2)取200 μL血漿于空白離心管中，加入10 μL 12.5 g·L-1內標地西泮，進行30 s渦旋混勻，加入400 μL乙腈，3 min渦旋混勻，以14 000 r·min-1的速度進行10 min離心，提取上清液，采用氮氣吹干，加入100 μL流動相，進行1 min渦旋，以14 000 r·min-1的速度進行5 min離心，提取10 μL上清液。(3)人參皂苷成分分析，色譜柱流動相為水∶乙腈。乙腈0～5 min，15%～30%；5～18 min，30%；18～19 min，30%～100%；19～26 min，100%。維持0.3 mL·min-1流速，40 ℃柱溫，10 μL進樣量。ESI離子源：流速為9 L·min-1，溫度為350 ℃，壓強為40 psi(1 psi=6.895 kPa)，電壓為4 000 V，選擇反應監測進行正離子方式檢測，定量離子為人參皂苷Rg1、人參皂苷Rc，m/z母離子為823.5、1 101.7，Fragmentor為300、320 V；地西泮為內標，m/z母離子為285.0，Fragmentor為165 V，時間200 ms。(4)將各時間點人參皂苷血藥濃度及其對應時間點經藥代動力學智能分析軟件計算房室模型及藥代動力學參數。

1.4 觀察指標(1)方法學驗證，包括專屬性、線性范圍、精密度、基質效應、穩定性。(2)兩組滴注后0.5、1、2、3.5 h血藥濃度。(3)兩組人參皂苷藥代動力學參數[半衰期(t1/2)、達峰時間(Tmax)、藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)]。

2 結果

2.1 方法學驗證(1)專屬性，人參皂苷Rg1、Rc在選擇反應監測下生成[M+H]+、[M+Na]+分子離子峰，m/z分別為823.5、1 101.7，說明血漿內源性物質對樣品測定無干擾。(2)線性范圍，根據人參皂苷Rg1、Rc濃度確定線性關系良好(R2>0.995)。(3)精密度，人參皂苷Rg1、Rc精密度為6.58%、6.89%，均<15%(n=64，RSD≤15%)。(4)基質效應，人參皂苷Rg1、Rc基質效應為105.65%、98.79%，均在85%～115%范圍內(n=64，RSD≤15%)。(5)穩定性，血漿置于室溫5 h后進行3次反復凍融、60 d冷凍考察，顯示人參皂苷Rg1、Rc穩定性良好(RSD≤15%)。

2.2 血藥濃度滴注后0.5、1、2、3.5 h參麥組人參皂苷Rg1、Rc濃度高于生脈組，且兩組血藥濃度均呈先升高再降低趨勢(P<0.05)。見表1。

2.3 藥代動力學參數參麥組人參皂苷Rg1t1/2短于生脈組，人參皂苷Rc AUC大于生脈組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血藥濃度比較

表2 兩組藥代動力學參數比較

3 討論

穩定型心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化導致管腔阻塞或狹窄，導致心肌缺血缺氧，心臟功能異常，引發心絞痛[4]。

中醫理論認為，穩定型心絞痛多由于氣血失調，導致經脈阻滯，氣虛血瘀，臨床應養陰益氣，生脈固脫[5]。參麥注射液中紅參可大補元氣，益氣生津，為君藥；麥冬可養陰生津，潤肺清熱，為臣藥。而生脈注射液在此基礎上加用五味子，能生津止汗，上斂肺氣，下滋腎陰。人參皂苷Rg1、Rc是兩種藥物中重要有效成分，本研究結果顯示滴注后0.5、1、2、3.5 h參麥組人參皂苷Rg1、Rc血藥濃度大于生脈組，且兩組血藥濃度均呈先升高再降低趨勢。現代藥理學研究證明，參麥注射液能直接抑制平滑肌Na+-K+-ATP酶活性，增加鈣離子內流，增加其與收縮蛋白接觸濃度，以此增強心肌收縮力，擴張血管，降低心輸出量，增加冠脈血流量，改善缺血缺氧狀態，減輕心絞痛癥狀，相比于生脈注射液，對人參皂苷的吸收、分布、代謝過程更強[6]。本研究結果還顯示，參麥組人參皂苷Rg1t1/2短于生脈組，人參皂苷Rc AUC大于生脈組。分析其原因為，中藥注射劑中五味子的加減會影響藥物消除代謝過程，且無五味子時藥物吸收程度更高[7]；二者藥物成分比例不同，生脈注射液中人參、麥冬、五味子成分質量比例為1∶3.12∶1.56，參麥注射液中人參、麥冬成分質量比例為1∶1，導致人參皂苷各成分含量不同，互相作用改變，從而影響藥物代謝動力學發生改變[8]，臨床應據此進行準確用藥，提高治療效果，減少不良事件的發生。

綜上所述，參麥注射液治療穩定型心絞痛，血藥濃度高，半衰期短，藥物吸收好，臨床應據此進行辨證施治。