肺黏液表皮樣癌臨床病理特征分析及預后模型建立

趙璐，盧春亞，屠蒙，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，鄭州 河南 450052)

肺黏液表皮樣癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是一種肺唾液腺型腫瘤，占所有肺癌的0.1 %～0.2%[1-2]。因發病率極低，現有研究主要集中于對其大類——肺唾液腺型腫瘤的探討[3-4]，同時我國針對肺黏液表皮樣癌的研究主要集中于預后單因素分析[5-7]，但影響預后的因素并不能完全確定且未建立適用于臨床的預后模型。鑒于該現狀，本文基于美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫(surveillance，epidemiology and end results，SEER)對PMEC患者的臨床病理特征進行了研究，并建立了可視化的預后模型，方便醫生對患者預后進行更為快速、準確的預測。

1 資料與方法

1.1 研究對象資料來自美國SEER數據庫(http://seer.cancer.gov/)，本研究利用SEER*Stat軟件(version 8.3.6)。選取1998—2015年確診的PMEC患者作為研究對象。選取的限制條件如下：組織學代碼“8430”、原發部位“肺和支氣管”、確診時間“1998—2015年”；“病理學確診”“僅有1個原發性腫瘤”“積極隨訪”；排除“尸檢”“死亡確診報告”“生存時間<1個月”。研究所涵蓋的臨床信息包括診斷年齡、性別、種族、腫瘤特征、病理分級、手術治療、放化療情況等。最終共240例患者納入分析。

1.2 方法根據患者預后信息，使用X-tile軟件選取發病年齡及腫瘤大小的最佳分割點，并進行分組。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank方法比較生存曲線差異，使用Cox回歸探索影響預后的獨立危險因素，若P<0.05表示差異有統計學意義。基于Cox回歸的結果，進一步建立可視化列線圖預后模型，并通過C-index對該模型的區分度進行了驗證。以上統計學方法采用SPSS 25.0和R軟件(Version 3.6.3)實現。

2 結果

2.1 患者臨床及病理特征患者年齡范圍分布廣泛，年齡2～86歲，平均(46.44±20.34)歲；男女性別比為1.14∶1。其余臨床特征的對比見表1。

表1 240例PMEC患者臨床及病理特征

表1(續)

2.2 生存分析將PMEC患者按腫瘤擴散程度分為腫瘤無擴散組、腫瘤浸潤組、遠處轉移組，其平均總生存期(overall survival，OS)分別為202.06、140.67和36.02個月，Log-rank檢驗結果表明3組生存曲線間差異有統計學意義(P<0.001)，3組生存曲線兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.001)。見圖1。Cox單因素分析發現影響患者預后的因素有年齡、腫瘤大小、腫瘤擴散、手術、放療、化療(P<0.001)，而性別、種族、病理分級與其預后無相關性，見表2。考慮到上述指標的臨床意義，將上述因素全部納入Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示，年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm、腫瘤遠處轉移、未手術是影響預后的獨立危險因素(P<0.001)。見表3。

2.3 列線圖模型的建立及驗證將多因素分析提示差異有統計學意義的臨床指標納入列線圖模型，用R軟件構建列線圖模型，根據計算出患者總分可預測其1、5、10年生存率，見圖2。該預后模型的C-index為0.912，具有準確的預測能力。

圖1 腫瘤擴散的生存曲線

表2 240例PMEC患者單因素分析

表3 240例PMEC患者多因素分析

圖2 PMEC患者預后模型

3 討論

PMEC是一種罕見的肺部腫瘤，因其發病率低，現有文獻多數為小樣本預后分析[2,5,7]。SEER數據庫是一個包含腫瘤的人口統計學、臨床特征以及生命狀態等信息的數據庫，其登記人數占美國人口的30%[8]，現在已經被廣泛用于腫瘤大數據分析[9]。因此，本研究通過分析SEER數據庫中PMEC患者的臨床病理特征，建立了可靠的預后模型。

本研究Cox多因素回歸分析結果顯示年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm、腫瘤遠處轉移、未手術是影響PMEC患者預后的獨立危險因素。Han等[10]發現年齡與PMEC患者預后相關，在本研究中，PMEC患者年齡為49～71歲組與年齡≥72歲組分別較年齡≤48歲組的死亡風險增加4.731倍和12.866倍，即年齡越大的PMEC患者預后越差，與既往研究一致[11]，當機體隨著年齡的增長，細胞損傷累積增多[12]，免疫功能和器官功能出現不同程度的下降，進而影響預后。同時，Zhu等[13]在一項對88例原發性肺涎腺腫瘤的研究中發現病理分級是影響PMEC患者預后的獨立危險因素，這與本研究結果一致。值得注意的是，本研究病理分級Ⅲ級患者雖占比少，僅7.92%，但死亡風險是Ⅰ級患者的7.118倍，因此，準確的病理分級是臨床醫生預測預后的重要參數，提示在臨床中應提高對腫瘤生物學行為評估的準確性，從而指導治療，改善患者的預后。此外，本研究表明腫瘤大小≥46 mm是影響患者預后的獨立危險因素，這可能是由于直徑較大的腫瘤生長較快，且其好發于中央支氣管，尤其是主支氣管[4]，易造成患者呼吸困難，進而影響生存。

本研究發現手術對PMEC患者的預后有積極作用，這與既往文獻相符[5]，因此臨床中應準確評估患者病情，在可選擇手術治療時，積極建議患者行手術切除以提高生存率。張曉平等[6]在對87例PMEC患者預后分析中提出放療及化療可明顯改善晚期患者的預后。Falk等[3]研究則表明，放化療僅對某些侵襲性強的PMEC患者有效。本研究結果提示放化療不是影響預后的獨立危險因素，考慮與部分患者腫瘤侵襲性較弱，放化療不敏感有關。除手術等治療方案，基因靶向治療為PMEC患者帶來新的曙光。有文獻提示1例EGFR基因突變的晚期PMEC患者選用放療聯合EGFR-TKIs的治療方案，取得了良好效果[14]。國外最新文獻指出1例PMEC患者存在ALK基因融合，且對ALK-TKI治療敏感[15]。因此對于晚期不能手術的患者，應積極完善基因檢測，為患者提供更多的治療選擇。

將本研究影響預后的因素納入，構建了預后列線圖模型。該類模型被廣泛運用于預測腫瘤預后，通過患者不同臨床指標的得分計算總分，推算其生存率。為保證預測模型的通用性，通常用一致性指數來評估，即C-index，其數值范圍為0.5～1.0，當C-index越接近1.0表示準確度越高。本研究列線圖預后模型的C-index為0.912，具有較高的準確度，可以為患者提供可靠的生存預測。

綜上所述，本研究發現年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm，腫瘤遠處轉移、未手術是影響PMEC患者預后的獨立危險因素，并構建了預后模型。在臨床工作中預后模型可個體化評估PMEC患者的生存率，以提供更好的治療選擇。但本研究也有一定的局限性：首先，研究對象主要是白種人，針對黑種人、黃種人的預后影響因素需要進一步研究；其次，本研究并沒有涵蓋具體放化療方案、吸煙史等一些臨床資料，而這些因素也可能在一定程度上對患者的預后產生影響。因此，未來需要更多的前瞻性研究。