利巴韋林分別與干擾素和乙酰谷酰胺聯(lián)合治療成人流行性乙型腦炎效果對比

惠晶　高祿化　聶青和

[摘要] 目的 比較利巴韋林分別與干擾素和乙酰谷酰胺聯(lián)合治療流行性乙型腦炎的治療效果。 方法 選取2014年7月～2019年10月在本院治療的成人乙腦患者42例，利用信封法隨機分成A組和B組。A組給予利巴韋林聯(lián)合干擾素治療，B組給予利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺治療。比較兩組患者平均退熱時間、恢復意識時間、停止抽搐時間、住院總時間、治療效果以及相關并發(fā)癥發(fā)生率。 結果 （1）兩組患者平均退熱時間、恢復意識時間和停止抽搐時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;B組患者住院總時間為（16.4±1.8）d，顯著短于A組的（23.9±2.6）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（2）B組患者的治療總有效率為90.5%，明顯高于A組的76.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（3）B組患者支氣管肺炎、消化道出血、口腔感染和敗血癥等相關并發(fā)癥發(fā)生率為19.05%，低于A組的57.14%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺對治療成人流行性乙型腦炎效果優(yōu)于利巴韋林聯(lián)合干擾素，適合臨床推廣應用。

[關鍵詞] 流行性乙型腦炎;利巴韋林;干擾素;乙酰谷酰胺;治療效果

[中圖分類號] R512.32? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0110-04

Effect comparison between ribavirin combined with interferon or acetylglutamine in adult epidemic encephalitis B

HUI Jing1? ?GAO Luhua2? ?NIE Qinghe2

1.Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Xi'an Medical University，Xi'an? ?710038， China; 2.Department of Infectious Diseases，Infectious Diseases Diagnosis and Treatment Center of PLA，Tangdu Hospital of Air Force Medical University，Xi'an? ?710038，China

[Abstract] Objective To compare the curative effect of ribavirin combined with interferon or acetylglutamine on epidemic encephalitis B. Methods A total of 42 adult patients with epidemic encephalitis B treated in our hospital from July 2014 to October 2019 were selected and randomly divided into group A and group B through envelope method. Group A was treated with ribavirin combined with interferon， while group B was treated with ribavirin combined with acetylglutamine. The average antipyretic time，consciousness recovery time，convulsion disappearance time，total hospitalization time，curative effect and incidence rate of related complications were compared between the two groups. Results （1）The differences between the two groups in average antipyretic time，consciousness recovery time and convulsion disappearance time showed no notable statistical significance（P>0.05）. The total hospitalization time in group B（16.4±1.8） d was significantly shorter than that in group A（23.9±2.6） d， with statistically significant difference（P<0.05）. （2）The total effective rate of treatment was 90.5% in group B and 76.2% in group A. The difference in total effective rate between the two groups showed statistical significance（P<0.05）. （3）The incidence rate of complications such as bronchopneumonia，gastrointestinal bleeding， oral infection and septicemia， etc. in group B（19.05%） was lower than 57.14% in group A， and the difference showed statistical significance（P<0.05）. Conclusion The combination of ribavirin with acetylglutamine produces better curative effect on adult epidemic encephalitis B than the combination of ribavirin with interferon. It is suitable for clinical application and promotion.

[Key words] Epidemic encephalitis B; Ribavirin; Interferon; Acetylglutamine; Curative effect

流行性乙型腦炎（乙腦）由乙腦病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）感染引起的傳染性疾病，在國際上一般稱為日本腦炎，具有發(fā)病快、傳染性極強的特點[1]。臨床表現(xiàn)包括體溫過高、抽搐不止及呼吸衰竭等，其死亡率高達20%～30%，存活者30%～50%會遺留有神經(jīng)功能缺損癥狀[2-3]。研究顯示，針對成人重型乙腦采用免疫球蛋白聯(lián)合激素治療療效較好[4]。通過乙腦發(fā)病機制來研究特異性有效的治療藥物是迫切的，而藥物之間聯(lián)合治療乙腦是研究的熱點。本研究選取2014年7月～2019年10月在本院治療的42例成人乙腦患者，考察利巴韋林分別與干擾素和乙酰谷酰胺聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月～2019年10月在本院治療的流行性乙型腦炎患者42例，其中男23例，女19例;年齡32～65 歲，平均（46.3±5.4）歲;體溫39.1℃～40.5℃，平均（39.6±0.8）℃;入院時病程1～3 d，平均（1.2±0.2）d。重型和極重型8例，發(fā)生抽搐12例，意識障礙13例，其中深度昏迷10例，淺昏迷3例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批并同意。

采用信封法將42例患者隨機分為A組和B組，各21例。具體操作如下：準備表明無差異的不透明信封42個，分別裝入編號A和B的紙條，信封打亂，入組患者隨機抽取信封，根據(jù)抽取結果編入A組或B組。A組男11例，女10例，年齡32～64歲，平均（45.32±4.4）歲，入院時病程1～3 d，平均（1.2±0.2）d;B組男12例，女9例，年齡32～65歲，平均（46.12±5.3）歲，入院時病程1～4 d，平均（1.3±0.1）d。兩組患者在性別、年齡、病程等基礎狀況方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者腦脊液常規(guī)檢查和血清抗體等檢查結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 納入和排除標準

納入標準[5]：（1）診斷標準符合原衛(wèi)生部發(fā)布的《流行性乙型腦炎診斷標準》;（2）患者的家屬簽署知情同意書;（3）年齡20～75歲。

排除標準[6]：（1）合并重要器官疾病、精神病史者;（2）有藥物過敏史者。

1.3 方法

本研究中所有患者經(jīng)明確診斷患有乙腦后，均進行常規(guī)治療。及時給予患者吸氧，并確保其呼吸道通暢，減輕缺氧癥狀，給予物理降溫、降顱壓、抗病毒、抗感染、抗驚厥治療，維持患者的電解質(zhì)平衡，加強綜合護理。

1.3.1 A組? 給予利巴韋林聯(lián)合干擾素治療。其中利巴韋林顆粒（四川百利藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H51023510，50 mg/袋，18袋/盒）按照15 mg/（kg·d）的標準進行施用，連續(xù)服用5～7 d。干擾素采用1αb（上海生物制品研究所，國藥準字S10950053，10 μg/瓶）按照1 μg/（kg·d）的標準進行肌內(nèi)注射，連續(xù)注射5～7 d。

1.3.2 B組? 給予利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺治療。其中利巴韋林顆粒（四川百利藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H51023510，50 mg/袋，18袋/盒）按照15 mg/（kg·d）的標準進行施用，連續(xù)服用5～7 d。乙酰谷酰胺（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022498，2 mL∶0.1 g）按照0.02 g/（kg·d）進行施用。同時加入到10%葡萄糖溶液中進行靜脈滴注，連續(xù)注射5～7 d。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者平均退熱時間、恢復意識時間、停止抽搐時間、住院總時間、治療效果及相關并發(fā)癥發(fā)生率。

1.5 療效評價標準

（1）治愈：患者體溫趨于正常，意識清晰，頭痛、嘔吐及抽搐等乙腦發(fā)病相關癥狀基本消失，并且臨床情況穩(wěn)定良好;（2）好轉：患者的多項身體不良癥狀基本消除，但是還存在有四肢活動障礙、炎癥癥狀以及智力水平下降等與乙腦相關的后遺癥;（3）無效：經(jīng)過治療后，患者病情并沒有出現(xiàn)好轉或死亡。總有效率=（治愈+好轉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者體征改善情況比較

兩組患者平均退熱時間、恢復意識時間和停止抽搐時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;B組患者住院總時間顯著短于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療效果比較

B組患者的治療總有效率為90.5%，明顯高于A組的76.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組患者相關并發(fā)癥發(fā)生情況比較

B組患者發(fā)生支氣管肺炎、消化道出血、口腔感染和敗血癥的發(fā)生率為19.05%，顯著低于A組的57.14%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

流行性乙型腦炎主要發(fā)生在亞洲地區(qū)及西太平洋地區(qū)，其中以中國及東南亞地區(qū)最為嚴重。這種疾病除了造成高死亡率外，還可能使幸存者患有嚴重的身心障礙，嚴重威脅人們的身體、心理健康及生命安全。針對乙腦的防控和治療工作顯得極其重要。目前治療成人乙腦的方法眾多，其中利巴韋林、干擾素和乙酰谷酰胺的應用較為廣泛[7]。

利巴韋林是一種具有核糖和三唑部分的合成苷化合物，與鳥苷和肌苷具有結構相似性，對病毒具有廣譜抗性[8]。有研究表明利巴韋林可以干擾RNA和DNA的合成，抑制RNA翻譯成蛋白質(zhì)，還可以抑制病毒的復制過程[9]。該藥物在市場上主要用于呼吸道合胞病毒引起的急性細支氣管炎和慢性丙型肝炎[10]。利巴韋林的人體研究已經(jīng)包括針對拉沙熱、阿根廷出血熱、腎綜合出血熱、漢坦病毒性肺綜合征、流行性感冒、嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征、亞急性硬化性全腦炎、拉克羅斯腦炎、西尼羅河腦炎和艾滋病等[11-13]。體外[14]和動物[15]研究表明，利巴韋林對包括日本腦炎病毒及西尼羅河病毒等在內(nèi)的病原性黃病毒同樣具有顯著抑制作用。

Ⅰ型干擾素是抵抗病毒感染的最早初始免疫介質(zhì)[16]。感染細胞中Ⅰ型干擾素的表達與膜相關和/或胞漿模式識別受體對病毒成分的識別觸發(fā)相關[17]。有研究證實，雙鏈RNA的RIG-1和Toll樣受體3（TLR3）均可介導日本乙腦感染過程中Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[18]。干擾素作為一種重要的細胞因子，不但可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，還有一定的抗病毒作用，在病毒感染的治療中擁有很強的抑制病毒作用，還可以高效的減弱由抗原抗體復合物沉積所導致的組織傷害[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，干擾素能夠提高殺傷T細胞所產(chǎn)生的細胞毒素作用，并刺激巨噬細胞的吞噬能力，減少血液和神經(jīng)組織中的病毒數(shù)量，進而緩解神經(jīng)和組織的受損害程度并加快其修復[20]。

谷氨酰胺的乙酰化化合物中非常重要的一種就是乙酰谷酰胺，其在臨床上可作為腦功能及神經(jīng)功能改善的藥物。不僅可以改善患者神經(jīng)細胞的新陳代謝過程，并且降低血氨含量，還能夠使神經(jīng)應激機能穩(wěn)定在正常水平。因此，可用于治療乙腦，加快患者腦部功能性損傷的恢復，并減少相關后遺癥的發(fā)生[21]。

本研究比較利巴韋林聯(lián)合干擾素和利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺在治療成人乙腦中的作用。本研究利用信封法隨機將患者平均分為A組和B組，并就兩組患者的入院一般情況進行比較。結果顯示，兩組患者的入院基本情況一致，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。A組患者施用利巴韋林聯(lián)合干擾素，B組患者施用利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺。結果顯示，兩組患者在平均退熱時間、恢復意識時間和停止抽搐時間三項數(shù)據(jù)間比較無顯著性差異（P>0.05）;B組患者住院總時間顯著短于A組（P<0.05）;B組患者的治療總有效率顯著高于A組（P<0.05）;B組患者支氣管肺炎、消化道出血、口腔感染和敗血癥的不良反應發(fā)生率為19.05%，顯著低于A組的57.14%（P<0.05）。國內(nèi)外關于干擾素和利巴韋林治療乙腦的研究已經(jīng)有很多，但是沒有一個統(tǒng)一的結論。有研究[22]表明干擾素在治療乙腦的過程中并沒有顯著的療效。又有研究[23]表明，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療乙腦能夠促進患者的病情好轉，可以提高臨床的治療效果，顯著改善患者的預后。這可能與前者只是單獨使用干擾素有關，其相應時間較長、起效慢，錯過最佳治療時間后就會影響到最終的治療結局。本研究結果與上述研究基本相似。

綜上所述，利巴韋林聯(lián)合乙酰谷酰胺的治療效果好于利巴韋林聯(lián)合干擾素，適合臨床推廣應用。但是本研究的樣本量較小，今后還需擴大樣本量，進行進一步的研究。另外，關于利巴韋林和乙酰谷酰胺治療乙腦的分子機制還需要更多的實驗研究。

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（收稿日期：2020-06-02）