Hcy對重組人促紅素改善急性腦梗死患者認知功能障礙的影響

于代華

摘要：目的? 探討同型半胱氨酸（Hcy）在重組人促紅素（rHu-EPO）改善急性腦梗死患者認知功能障礙中的作用。方法? 將2017年1月～2018年12月收入西安市第三醫院ICU的54例急性腦梗死合并認知功能障礙患者隨機分為對照組（28例）和治療組（26例），對照組進行急性腦梗死的常規治療，治療組在常規治療的基礎上加用rHu-EPO 30 IU/kg皮下注射。檢測治療前和治療后血清EPO、Hcy水平，Pearson相關分析判別血清Hcy與EPO水平的相關性。采用蒙利特爾認知評估量表（MoCA）評估治療前后患者神經認知功能的變化，采用美國國立衛生研究院神經功能缺損評分標準（NIHSS）評估治療前后患者神經功能缺損評分的變化。結果? 兩組治療4周后血清EPO水平、MoCA總分、語言能力、延遲回憶能力評分高于治療前，同型半胱氨酸（Hcy）水平、NIHSS評分低于治療前，且治療組優于對照組（P<0.05），Pearson相關分析顯示血清Hcy與EPO水平呈負相關。結論? 在常規治療的基礎上加用rHu-EPO對急性腦梗死患者認知功能具有改善作用，其機制可能與降低Hcy水平有關。

關鍵詞：促紅素;同型半胱氨酸;急性腦梗死;認知功能障礙

中圖分類號：R743.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.018

文章編號：1006-1959（2020）19-0059-04

Abstract：Objective? To investigate the role of homocysteine（Hcy）in the improvement of the cognitive dysfunction of patients with acute cerebral infarction by recombinant human erythropoietin （rHu-EPO）.Methods? 54 patients with acute cerebral infarction combined with cognitive dysfunction who were admitted to the ICU of Xi'an Third Hospital from January 2017 to December 2018 were randomly divided into a control group （28 cases） and a treatment group （26 cases）. For the conventional treatment of acute cerebral infarction， the treatment group was injected with rHu-EPO 30 IU/kg subcutaneously on the basis of conventional treatment. Serum EPO and Hcy levels were detected before and after treatment， and Pearson correlation analysis was used to determine the correlation between serum Hcy and EPO levels. The Monlitell Cognitive Assessment Scale （MoCA） was used to evaluate the changes in the patients' neurocognitive function before and after treatment， and the National Institutes of Health Neurological Impairment Score （NIHSS） was used to assess the changes in the patients' neurological deficit score before and after treatment.Results? After 4 weeks of treatment， the serum EPO levels， MoCA total scores， language ability， and delayed recall scores of the two groups were higher than before treatment， and homocysteine （Hcy） levels and NIHSS scores were lower than before treatment， and the treatment group was better than the control group（P<0.05）.Pearson correlation analysis showed that serum Hcy and EPO levels were negatively correlated. Conclusion? The addition of rHu-EPO on the basis of conventional treatment could improve the cognitive function of patients with acute cerebral infarction， and its mechanism might be related to the reduction of Hcy levels.

Key words：Erythropoietin;Homocysteine;Acute cerebral infarction;Cognitive dysfunction

認知功能障礙（cognitive dysfunction）是急性腦梗死患者最常見的并發癥，主要表現為注意力、計算力和回憶力減退，不僅造成患者康復時間延長，也嚴重影響患者后期的社會生活能力。目前臨床上急性腦梗死導致認知功能障礙的治療主要包括擴張血管、抗凝、活血化瘀等措施，但效果往往并不理想，因此，探索更有效的治療藥物和手段是臨床上亟待解決的課題。近年來研究表明，促紅素（EPO）對心腦缺血再灌注損傷具有明確的保護作用[1-6]，可促進腦缺血后血管新生[7]和神經再生[8]，EPO還能改善急性腦梗死患者認知功能障礙，但具體機制尚不清楚。本研究以急性腦梗死患者為研究對象，觀察重組人促紅素（rHu-EPO）治療前后血清EPO、同型半胱氨酸（Hcy）水平，并應用蒙利特爾認知評估量表（MoCA）評估患者神經認知功能，應用美國國立衛生研究院神經功能缺損評分標準（NIHSS）進行神經功能缺損評分，探討Hcy在rHu-EPO改善急性腦梗死患者認知功能障礙中的作用，旨在為急性腦梗死合并認知功能障礙患者的治療提供理論依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年1月～2018年12月西安市第三醫院ICU收治的確診為急性腦梗死合并認知功能障礙者54例。納入標準：依據2014年中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[9]的診斷標準，經頭部CT掃描證實為急性腦梗死的患者。排除標準：既往有認知障礙病史、精神異常或語言障礙不能配合檢查的患者。剔除標準：經認知功能障礙篩查后確認不存在認知功能障礙的患者和因各種原因治療時間未滿4周中途退出的患者。本研究經我院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。將患者按照隨機數字表法分為對照組（28例）和治療組（26例）。其中對照組男15例，女13例;年齡55～80歲，平均年齡（62.36±12.62）歲;文化程度：文盲1例，小學15例，中學以上學歷12例。治療組男16例，女10例;年齡60～84歲，平均年齡（66.28±11.83）歲;文化程度：文盲2例，小學13例，中學以上學歷11例。兩組間性別、年齡、文化程度等因素相比無統計學意義（P>0.05），研究可行。

1.2方法? 對照組進行急性腦梗死的常規治療，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，批號H20056410，75 mg/片）75 mg，口服，1次/d抗血小板治療;使用鈣離子阻斷劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制血壓;阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號J20070060，20 mg/片）20 mg，口服，1次/d降脂治療;伴高血糖患者按治療原則控制血糖。治療組在常規治療的基礎上加用重組人促紅素注射液（麒麟鯤鵬中國生物藥業有限公司，批號S20010075，? 3000 IU/支）30 IU/kg皮下注射，每周3次，療程4周，治療期間每周監測紅細胞壓積，紅細胞壓積達到45%時調整rHu-EPO至20 IU/kg，紅細胞壓積超過50%則暫停rHu-EPO。

1.3評價指標及標準比較? 治療前及治療4周后血清Hcy、EPO水平，蒙利特爾認知評估量表評分（MoCA）和神經功能缺損評分（NIHSS）。認知功能評定采用龔氏修訂的韋氏成人智力量表（WAIS-RC）測量全量表智商（FIQ），FIQ<90分確定為合并認知功能障礙。蒙利特爾認知評估量表評分（MoCA）包括視空間執行、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向8個認知亞項，總分30分，受教育年限≤12年加1分作為校正，評估了解患者的整體及各亞項認知狀況。神經功能缺損評分（NIHSS）評價神經功能缺損程度，包括意識水平、凝視、視野、面癱、四肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、消退和不注意等方面，總分42分，分數越高，神經受損越嚴重。

1.4統計學分析? 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料使用（x±s）表示，同組治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間數據比較采用獨立樣本t檢驗，Pearson相關分析判別血清Hcy與EPO水平的相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后MoCA評分比較? 經過4周的治療后，兩組的MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評分有較大程度的提高（P<0.05）;而視空間執行能力、命名、注意力、抽象及定向力比較，差異無統計學意義（P>0.05）;與對照組相比，治療4周后治療組MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評分均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后NIHSS評分比較? 兩組治療前NIHSS評分分別為（12.35±4.36）分和（13.18±3.66）分，治療4周后分別為（10.46±3.65）分和（8.23±5.86）分。兩組治療4周后NIHSS評分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療組NIHSS評分低于對照組（P<0.05）。

2.3兩組治療前后血清Hcy、EPO水平比較? 兩組治療4周后血清EPO水平高于治療前，Hcy水平低于治療前，且治療組優于對照組（P<0.05），見表2。Peason相關分析顯示缺血性腦卒中患者血清中EPO與Hcy水平呈顯著負相關（r=-0.627，P<0.05）。

3討論

近年來，急性腦梗死在老年人中的發病率有逐年上升的趨勢，除具有致死致殘率高、復發率高的特點外，患者還存在不同程度的認知功能障礙，其發生率占急性腦梗死幸存者的1/3[10]。認知功能障礙早期表現為記憶損害、認知能力以及精神行為等方面的改變，并呈階梯性進展，可進展為血管性癡呆。急性腦梗死后認知功能障礙一旦進展為血管性癡呆即表明已有大量的神經細胞壞死，這種壞死是不可逆轉的，可造成認知缺失，從語言輕度缺失到全面癡呆，其嚴重影響患者的全面康復，給患者及其家庭帶來極大的精神痛苦和沉重的經濟負擔，目前對于血管性癡呆尚無有效的治療措施，但積極控制急性腦梗死后認知功能障礙的發生是關鍵。

研究表明[11，12]，EPO對腦缺血再灌注損傷具有明確的保護作用。作為一種分子量的巨大糖蛋白，外周注射EPO不能透過血腦屏障，但近年來的研究證實，EPO也可以透過血腦屏障的，其主要機制包括：①腦缺血后血腦屏障的損傷有利于EPO透過血腦屏障進入腦內;②EPO受體在微血管周圍、星形膠質細胞的終足內與微血管內皮細胞表達，可以介導EPO的生物學效應;③EPO與受體結合后以胞吞等方式通過血腦屏障進入腦內發揮腦保護作用。提示外源性給予EPO能夠通過血腦屏障到達腦內靶點，發揮對缺血缺氧性腦損傷的保護作用。

EPO對腦缺血缺氧性損傷的保護作用不僅與EPO減少神經元的凋亡、抑制了興奮性谷氨酸的釋放等有關[13，14]，也與促進血管增生效應有關[7]。體內外動物實驗均證實，EPO可直接促血管新生物質，促進芽生和套式血管生長，此效應能夠被EPO抗體阻斷[15]。本研究結果顯示，急性腦梗死患者采用rHu-EPO治療4周后血清EPO水平升高，MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評分提高，NIHSS評分降低，說明rHu-EPO對患者的認知功能具有顯著的改善作用，這可能是因為rHu-EPO有助于新生血管成熟為功能血管，增強血管生成和組織可塑性，發揮腦保護和神經修復作用，從而改善急性腦梗死患者的認知功能障礙。

Hcy是由體內的重要氨基酸蛋氨酸脫甲基化生成的，肝臟和腎臟為其主要代謝器官。Hcy在體內大部分被轉化為蛋氨酸或與絲氨酸縮合為胱硫醚，僅1%左右的Hcy直接釋放到細胞外液，在血液循環中以游離形式存在，這部分與血漿濃度密切相關。高Hcy血癥已被許多研究證實是心腦血管疾病發病的獨立危險因子[16]。Hcy可引起血管內皮細胞損傷，高Hcy血癥可導致動脈粥樣硬化，影響腦灌注;促使氧自由基和過氧化氫過度產生，引起細胞損傷和毒性作用，誘導神經元凋亡。Hcy促進腦卒中的發生可能與腦血管損傷和神經細胞毒性作用有關[17]。rHu-EPO臨床使用已有較長時間，但主要用于腎性貧血的治療[18，19]，針對腦保護方面的應用尚不多見。本研究結果表明，急性腦梗死患者采用rHu-EPO治療4周后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著下降，Peason相關分析顯示缺血性腦卒中患者血清中EPO與Hcy水平呈負相關，提示rHu-EPO改善患者認知功能的機制可能與降低Hcy水平有關。

綜上所述，對于急性腦梗死合并認知功能障礙的患者，在常規治療的基礎上加用rHu-EPO具有顯著改善認知功能的作用，改善患者的預后，其機制可能與降低Hcy水平有關。需要注意的是，rHu-EPO大劑量長期使用可能會出現一定的副作用：如紅細胞過度增高、血粘稠度增加、血栓形成和高血壓等危險。因此，采用較小的劑量皮下注射，療程不超過4周，用藥期間密切監測血常規、凝血功能和血液粘稠度，必要時給予口服抗凝抗血小板藥物干預治療，可以降低血栓形成的風險。

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收稿日期：2020-06-16;修回日期：2020-06-27

編輯/肖婷婷