老年慢性腎臟病相關抑郁癥發病機制研究進展

許慧晶 錢楚岳 董丹 許穎

(1長春理工大學外國語學院日語專業，吉林 長春 130000；2吉林大學第一醫院腎病科)

慢性腎臟病(CKD)在普通人群的發病率為10%～13%〔1,2〕。隨著年齡的增長，CKD的危險因素如糖尿病、高血壓等發生率增加，導致老年CKD發病率明顯增加。美國NHANES 2011～2012年調查數據顯示，65～79歲CKD發病率為31.5%，80歲及以上CKD發生率高達65%〔3〕。我國流行病學研究也顯示同樣的趨勢，60～69歲人群中CKD發病率為18%，≥70歲人群中CKD發病率為24.2%，遠超過了普通人群的發病率〔4〕。老年CKD患者合并癥和并發癥復雜，很多患者在發生終末期腎病以前就己經發生死亡或心腦血管事件〔5,6〕，除了常見的并發癥以外，還常常合并抑郁癥〔7〕。而CKD患者抑郁的發病率遠高于普通人群和其他慢性病患者。研究顯示，CKD患者抑郁癥的患病率為26.5%〔8〕。CKD患者的抑郁患病率是一般人群的3～4倍，是其他慢性疾病(包括糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺病)的2～3倍〔9～11〕。老年人CKD相關抑郁癥是目前亟待解決的臨床問題，但其機制不明，所以對CKD相關抑郁癥發生機制及防治措施的研究具有重大的社會意義和經濟效益。本文將對CKD相關抑郁癥的發病機制綜述。

1 CKD相關抑郁癥的發病機制與中樞有關

目前，對于抑郁癥發病機制的研究認為抑郁癥與以下幾方面因素有關：神經環路、單胺類神經遞質、神經內分泌與神經免疫功能、遺傳因素等。單胺類遞質在抑郁癥發病中的作用在60年前已被廣泛證明，一直是研究的熱點。該假說認為抑郁癥是由單胺類遞質功能降低引起的。基于單胺類遞質的藥物至今仍是抑郁癥治療的一線藥物，包括抑制遞質再攝取的藥物(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)和抑制遞質降解的藥物(如單胺氧化酶抑制劑)，通過升高單胺類遞質的濃度起作用。但是一項納入201例來自3個美國醫療中心的CKD 3～5期非透析患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明〔12〕，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林12 w并沒有顯著改善CKD患者的抑郁癥狀和生活質量，但不良反應卻明顯增加。這些證據不支持使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療CKD相關抑郁癥，單胺類學說不能解釋CKD相關抑郁癥的發病機制。CKD相關抑郁癥發病率明顯高于其他疾病相關抑郁癥，提示CKD相關抑郁癥的發病機制更具獨特性，與CKD疾病本身對患者產生的心理因素有關，更與CKD疾病本身對中樞神經系統產生的影響有關。

腎臟和腦有相似的血流動力學特征，使腎臟和腦之間存在多種聯系，且互相影響，這種相互作用被稱為腎-腦交叉對話，這是CKD繼發情感障礙類疾病的理論基礎〔13〕。CKD釋放的尿毒癥毒素直接導致腦損傷，CKD引起的血流動力學改變、貧血、甲狀旁腺功能亢進、多藥治療和睡眠障礙，及CKD合并的炎癥分子、氧化應激和血管緊張素Ⅱ水平的增加，均可導致CKD患者合并情感障礙類疾病；另一方面，偏頭痛和腦外傷等中樞神經系統疾病可能會加重CKD疾病的進展。見圖1。研究表明，抑郁癥患者伴有大腦高級神經功能紊亂，表現為與抑郁癥有關的腦內結構和功能異常及與抑郁癥有關的神經環路受損，抑郁癥患者磁共振成像(MRI)顯示，額葉區、海馬、殼核和尾狀核、前扣帶回、杏仁核等神經核團體積減少且伴有白質病變〔14〕。有學者應用MRI技術進一步對CKD患者大腦灰質和白質的結構性改變進行了分析，并重點研究了與抑郁相關的區域(額葉-皮層下)，結果顯示，與對照組相比，CKD患者整體灰質體積較少而白質病變加重，減少的灰質簇主要集中在額葉，這種改變在伴有抑郁癥的CKD患者中更明顯〔15〕。另有學者進一步使用靜息態功能核磁(fMRI)研究了與抑郁癥密切相關的腦區之一前額葉皮質在CKD中的變化，結果顯示，與不伴有抑郁癥的CKD患者相比，伴有抑郁癥的CKD患者前額葉受損嚴重〔16〕。另一項神經影像學研究采用f-18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描技術探討透析前CKD抑郁癥狀與腦葡萄糖代謝的關系，結果伴抑郁癥狀的透析前CKD患者大腦多個區域葡萄糖代謝水平下降，主要集中在皮層，右側眼窩前額皮質的腦葡萄糖代謝與漢密爾頓抑郁量表呈負相關〔17〕。而進一步對CKD所致抑郁癥分子機制的研究顯示，CKD患者體內的高尿素通過使雷帕霉素靶蛋白(mTOR)甲酰化下調CKD模型小鼠內側前額葉皮質中mTORC1-S6K通路誘導抑郁樣行為，特異性上調內側前額葉皮質中的S6K，可逆轉尿素誘導的S6磷酸化下降并改善CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。由此可見，CKD相關抑郁癥伴有中樞神經系統的改變，多個核團參與其中，而對中樞核團的干預有望成為CKD相關抑郁癥治療的新靶點。

圖1 CKD和情感障礙類疾病相互影響

2 外側僵核(LHb)在CKD相關抑郁癥中的作用不容忽視

在眾多與抑郁癥有關的中樞核團中， LHb作為介導從前腦向中腦腹側被蓋區等獎賞相關腦區傳遞信息的核心樞紐，被認為是參與抑郁癥形成的關鍵腦區〔18〕,引起國內外學者的廣泛關注。LHb神經元受壓力、失望、恐懼等厭惡的情緒刺激而激活,不同的抑郁模型中均發現LHb神經元活動度增加〔19,20〕，抗抑郁藥物治療可降低嚙齒類動物LHb的神經元活動度，電損毀LHb可緩解抑郁〔19〕，更有力的臨床證據表明，深部電刺激LHb產生快速、持久的抗抑郁作用〔21〕。

LHb對CKD起調節作用。Le Foll等〔22〕對人類LHb的轉錄組學研究顯示，對1 849個疾病相關基因在人類LHb的表達情況進行檢測并統計，按基因數排在前10位的疾病是：流感、肺炎、類風濕關節炎、鈣質沉著癥、IgA腎病、過敏、多發性硬化、尿毒癥、肺纖維化和肝硬化〔22〕。由此可見，LHb同時調控抑郁癥和CKD，LHb可能參與了CKD相關抑郁癥。

3 LHb調控CKD相關抑郁癥可能的分子機制

研究顯示，CKD 4～5期患者血漿中氨基酸濃度明顯升高〔23〕。5/6腎切除CKD大鼠血漿中谷氨酸含量明顯升高〔24〕。與健康對照組比較，維持性血液透析的尿毒癥患者前額皮層的谷氨酸濃度增高，且患者抑郁程度與腹內側前額皮層谷氨酸濃度呈負相關〔25〕。谷氨酸是脊椎動物中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，在正常生理條件下，谷氨酸從突觸前神經末梢釋放，并與突觸后膜上的谷氨酸受體結合。未結合的谷氨酸被突觸間隙中的神經元和膠質細胞迅速吸收〔26〕。而病理條件下，細胞外谷氨酸積累可引起谷氨酸受體的過度激活〔27〕。文獻報道，尿毒癥患者腦組織內增加的胍類化合物可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)對中樞神經系統起調節作用〔28,29〕。NMDAR為谷氨酸受體，是一種大型的異四聚體膜蛋白復合物，大部分由兩個必需的GluN1和兩個GluN2亞基組成。GluN2亞基包括GluN2A、B、C和D〔30〕，在大腦發育、突觸可塑性和記憶形成及神經毒性等方面起重要作用〔31〕。而氯胺酮作為NMDAR拮抗劑，可改善腺嘌呤誘導的CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。所以推測NMDAR參與CKD相關抑郁癥的發病過程。最新研究表明氯胺酮的快速抗抑郁作用主要是通過抑制依賴NMDAR的LHb神經元的爆發式放電實現的〔32〕。NMDAR的激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)可使LHb的放電增加〔33〕，局部阻斷LHb中NMDAR可引起快速的抗抑郁作用〔32〕，推測LHb中NMDAR的上調參與CKD相關抑郁癥的發生發展。

NMDAR的過度激活可激活下游的Ca2+/鈣調蛋白激酶(CaMK)Ⅱ-CREB-BDNF信號通路。研究顯示，NMDAR激活導致大量的Ca2+內流〔34〕。細胞內Ca2+濃度升高導致CaMKⅡ的過度磷酸化和一系列信號通路的激活，從而引發興奮性毒性〔35〕。Ca2+/CaMKⅡ是由Ca2+/CaMK復合物調控的一種多功能蛋白激酶，涉及多種疾病，包括阿爾茨海默病、抑郁癥和心律失常〔35～37〕，文獻報道，抑制LHb的CaMKⅡ活性可改善抑郁模型大鼠的抑郁樣行為〔37〕。Ca2+/CaMKⅡ通路可激活環AMP反應元件結合轉錄因子(CREB)，即使CREB磷酸化〔38〕。一項使用應激誘導的抑郁癥動物模型的研究顯示，LHb中CREB的活性增強，即磷酸化水平增加〔39〕，可見抑制LHb中CREB的磷酸化可緩解抑郁。CREB磷酸化后與腦源性神經營養因子(BDNF)的啟動子解離，進而使BDNF表達上調〔40〕。體外實驗表明，BDNF可誘導大鼠原代皮層神經元c-Fos(神經元活動的一種標志物)的表達〔41〕,而LHb神經元活性的增加是抑郁癥狀發生的重要因素〔42,43〕，所以推測LHb中 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路的上調參與調控CKD相關抑郁癥。而尚有文獻報道：(1)不同抑郁癥動物模型LHb神經元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁〔19,44〕，進一步提示LHb活性增加是抑郁癥發病的重要因素。(2)LHb參與調控多種疾病相關抑郁癥：同相關抑郁癥、帕金森相關抑郁癥和甲狀腺功能減低相關抑郁癥模型LHb神經元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁，提示LHb也可能參與CKD相關抑郁癥〔45～47〕。(3)下調LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁：慢性束縛應激(CRS)抑郁模型小鼠LHb中BDNF的表達明顯增加，而特異性下調LHb中的BDNF可使LHb活動度下降，CRS不能再誘發小鼠的抑郁樣行為。抑制GluN2B受體(NMDAR的一個亞基)通過下調LHb中的BDNF抑制LHb神經元活動度，進而改善小鼠的抑郁樣行為〔48〕。這些研究結果提示，抑郁時LHb中NMDAR和BDNF均上調，而下調LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁。所以，進一步推測下調LHb中NMDAR-CaMK Ⅱ-CREB-BDNF信號通路可緩解CKD相關抑郁癥，見圖2。

圖2 LHb中的NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF參與調控CKD相關抑郁癥的模擬圖

綜上，LHb中的 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路可能是中樞神經系統參與CKD相關抑郁癥的重要分子機制，特異性的靶向治療有望使老年人CKD相關抑郁癥的研究和治療獲得突破性進展。