更昔洛韋注射劑治療造血干細胞移植術后巨細胞病毒性視網膜炎

張文朋 朱雪菲 肖艷輝

(蘇州大學附屬第一醫院眼科，江蘇 蘇州 215006)

巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎(CMVR)是晚期獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的首要致盲性眼部并發癥，發病率可高達40%〔1〕，對患者視功能毀損嚴重，開展高效抗反轉錄病毒治療(HAART)之后，其發病率大幅下降。CMVR也可見于免疫低下的造血干細胞移植術(HSCT)后患者，其發病率為0.2%～5.6%，HSCT后1年的累積發病率是2.3%〔2〕，如不治療，可引起視網膜破壞并導致失明〔3〕。目前研究證實，更昔洛韋玻璃體內聯合全身用藥能有效治療AIDS合并的CMVR〔4〕，而玻璃體腔內大劑量隔周注射更昔洛韋4 mg在降低注射頻率的同時，能使82.9%的患者視網膜病變恢復至無活動性〔5〕，臨床療效明確。但有關HSCT后并發CMVR的研究報道較少，目前治療上仍無統一標準，未見大劑量更昔洛韋玻璃體腔內隔周注射聯合全身應用的臨床報道。本文旨在探討大劑量更昔洛韋玻璃體腔內隔周注射聯合全身用藥治療HSCT后CMVR的臨床效果及安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料 以2018年12月至2019年11月蘇州大學附屬第一醫院眼科收治的HSCT后CMVR患者9例(12只眼)為研究對象，男3例，女6例，雙眼患病者3例，年齡9～68歲，平均(39.56±14.56)歲，HSCT術后2.3 ～ 13.5〔平均(5.96±3.46)〕個月確診為CMVR。入選標準：HSCT后，經血清學和(或)房水檢測CMV-DNA呈陽性，眼底改變符合CMVR診斷〔6〕，未行CMVR治療者。排除標準：無明確血清學或房水診斷者，既往接受過更昔洛韋玻璃體腔注射治療者，青光眼、視網膜脫離病史者，無法定期隨訪者。

1.2藥品 注射用更昔洛韋(商品名：麗科偉)，規格：每瓶0.15 g，批號：H20030419，湖北科益藥業股份有限公司生產。

1.3治療方法 局部用藥：玻璃體腔內注射更昔洛韋0.08 ml(4.00 mg)，1次/2 w，直至壞死灶完全消退或瘢痕化。玻璃體腔注射前3 d 予左氧氟沙星滴眼液滴雙眼預防感染，每次1～2滴，4次/d。注射當日術前常規沖洗雙眼淚道并測眼壓，確認無膿性分泌物，使眼壓在正常范圍內，排除感染及高眼壓。以3 ml滅菌注射用水稀釋注射用更昔洛韋至50 mg/ml，抽取0.08 ml備用。行眼球表面麻醉，常規沖洗術眼眼瞼周圍皮膚及結膜囊，安爾碘消毒眼瞼周圍皮膚，結膜囊內滴入5%聚維酮碘消毒，靜置90 s后以10 ml 生理鹽水充分沖洗，注入稀釋好的更昔洛韋注射液0.08 ml，于顳下方距離角膜緣3.5～4.0 mm處垂直球心刺入玻璃體腔，緩慢推注藥物，注射完畢后棉簽輕壓注射點，確認術眼有光感后予新開封左氧氟沙星滴眼液滴眼后包封。術后予左氧氟沙星滴眼液滴術眼3 d，3次/d。

全身用藥：更昔洛韋5 mg/kg靜脈滴注2 w，2次/d，為誘導期治療。之后進入維持期，更昔洛韋改為1次/d靜脈滴注。如患者肝腎功能差，或在治療過程中出現骨髓抑制等，則改用膦甲酸90 mg/kg靜脈滴注。

1.4觀察指標和療效評價 于治療前及治療后3個月所有患者行裂隙燈顯微鏡、眼底鏡、眼底彩色照相及血管光學相干斷層掃描(OCTA)檢查，測定患者的最佳矯正視力(BCVA)，黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)，眼壓(IOP)。將眼底病變范圍分為4級〔7〕：<10%，≥10%且<25%，≥25%且<50%，≥50%，通過眼底彩色照相記錄治療前后眼底的病變范圍。

參照文獻〔8〕的方法行療效評價，分為治愈、好轉、穩定及無效。治愈：病灶消退或瘢痕化；好轉：出血及滲出明顯減少；穩定：無新的病灶，原病灶無擴大；無效：發現新的病灶或原病灶擴大。總有效率=治愈率+好轉率。

1.5統計學處理 采用SPSS25.0 軟件進行t檢驗、Fisher 精確檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 治療3個月后，2只眼視網膜病灶瘢痕化，8只眼病灶明顯吸收、出血減少，總有效率為83.33%。

2.2患者治療前后BCVA、CMT、IOP比較 治療后，患者BCVA均提高，CMT均降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，治療前后IOP比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。治療后，眼底病變范圍減小，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 患者治療前后BCVA、CMT、IOP比較

表2 治療前后患者眼底病變范圍比較〔n(%)〕

2.3安全性評價 治療過程中，患者無視網膜脫離、眼內壓升高、視網膜毒性及眼內炎等嚴重并發癥。治療后結膜下出血4例(33.33%)，角膜上皮剝脫1例(8.33%)，均在1 w復診時恢復正常。

3 討 論

CMV是一種雙鏈DNA病毒，是先天性病毒感染最常見的原因〔9〕，可導致消化系統、腦、肺、眼等部位的感染，如累及眼部，可導致CMVR〔10〕，主要表現為視力下降、視網膜的黃白色壞死性病灶及放射性出血〔11〕，CMVR是AIDS患者眼內感染的主要原因，在開展HAART之前，是其失明的主要原因〔6〕。近年來研究發現，CMVR也可見于非AIDS患者，如造血移植術后或者器官移植術后的免疫低下者或者惡性腫瘤接受化療后的患者〔12〕。之前研究發現CMVR于HSCT后4～12個月確診，患者眼前節反應輕，主要表現為視網膜的黃白色浸潤壞死、顆粒狀混濁及出血，CD4+T細胞的數量與視網膜病變的嚴重程度并不呈正比〔11〕。

HSCT后CMVR的治療臨床上尚無共識，研究證實，長期的抗病毒藥物治療能控制非AIDS的CMVR病情，減少復發〔13,14〕。有學者使用更昔洛韋1 mg玻璃體腔內注射，1次/w，連續注射4次，1個月后患者房水中CMV-DNA含量顯著降低，眼底病變范圍均減小，但其隨訪2個月后患者的BCVA變化無統計學意義〔15〕。也有研究報道更昔洛韋玻璃體腔內注射3 mg聯合全身更昔洛韋靜脈或口服治療，2次/w，連續4次，能在4 w的誘導階段結束時終止部分CMVR的治療，而初始眼壓高和伴有眼前節活動性炎癥病變的患者則需要治療時間更長〔16〕。有研究單獨使用更昔洛韋玻璃體腔內注射，不聯合全身抗病毒治療，第1周以6 mg/ml大劑量注射，第2周以4.5 mg/ml注射，第3周起每周以3 mg/ml注射，1個月后房水中CMV載量降低，但其BCVA改變無差異，患者的注射次數與房水中初始CMV的DNA滴度呈正相關〔17〕。也有個案報道使用更昔洛韋4 mg/0.1 ml玻璃體腔內注射，1次/w，連續7次，聯合全身靜脈滴注更昔洛韋，在2.5個月后，BCVA由0.3提升至1.0，視網膜的黃白色浸潤灶及出血吸收，被少量瘢痕組織替代〔18〕。本研究使用大劑量更昔洛韋4 mg玻璃體腔內注射，1次/2 w，聯合全身抗病毒治療，治療有效率達83.33%，療效確切，患者治療3個月后BCVA明顯提高，眼底病變范圍縮小，其中2只眼視網膜壞死浸潤灶全部吸收并瘢痕化。大劑量隔周注射更昔洛韋降低了患者的注藥及就診頻率，減少了有創操作頻次，改善了患者的依從性，提高了其舒適度及安全性，為臨床上該類患者的治療提供了一定的參考。臨床上多通過眼底血管造影檢查(FFA)靜脈注射造影劑來明確眼底病變的活動性及范圍〔19〕，FFA為有創性檢查，有可能出現惡心、嘔吐、過敏、感染等不良反應〔20〕。行HSCT后的患者免疫低下，FFA檢查風險較高。彩色眼底照相和OCTA均為無創性眼部檢查，眼底照相能直觀地顯示視網膜病變情況及范圍，為患者的疾病進展及治療效果提供了有力的客觀證據。OCTA通過探測血管中紅細胞的運動，可以得到完整且清晰的視網膜三維圖像，實時顯示視網膜各層結構，并能定量分析各層的血管密度、厚度等各項參數，因無須注射造影劑，為HSCT患者提供了一種更安全、便捷的檢查方式，更利于患者的隨訪。通過OCT檢查發現AIDS合并CMVR的患者其CMT高于正常，考慮CMV造成視網膜內外屏障失代償，黃斑區的結構發生了一定的改變〔21，22〕。本研究也得到了類似發現，HSCT后CMVR的患者CMT不同程度地增厚，更昔洛韋治療后其CMT降低，視網膜細胞的水腫及層間滲出減輕，療效肯定。

本研究結果仍需要擴大樣本量，聯合多中心研究，來進一步檢驗。隨訪時間有待延長，以觀察更昔洛韋局部大劑量注射對視網膜的影響，追蹤眼底病變的長期治療效果。針對目前研究，4 mg玻璃體腔內注射更昔洛韋，1次/2 w，聯合全身靜脈滴注抗病毒治療對HSCT術后合并CMVR的治療安全有效。