茚達特羅對老年慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者血漿P-SLT、IL-6、IL-8的調(diào)控及臨床療效

姜愛英 趙麗麗 羅海龍 韓磊 倪薪

(牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學科，黑龍江 牡丹江 157011；2神經(jīng)內(nèi)一科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，持續(xù)氣流受限、呈進行性發(fā)展，與暴露于毒性顆粒和氣體引起的氣道和或肺泡的異常炎癥反應有關〔1〕。目前位居全球第四大死因〔2〕。預測2030年，將達全球死因第3位〔3〕。支氣管擴張是支氣管反復阻塞，化膿性感染致使支氣管管壁結構受損，形成可逆性擴張的異質(zhì)性疾病〔4〕。炎癥、感染、過敏和免疫功能障礙激發(fā)了某些促咳因子致使患者反復常年咳嗽〔5〕。由于反復感染加重，銅綠假單胞菌等病原菌易于氣道定植，氣道膿性分泌物增加，可嚴重損害患者的肺功能和生活質(zhì)量。COPD患者行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)10%～30%合并支氣管擴張，這樣的患者往往氣道炎癥持續(xù)存在且較單一疾病重。加之氣道微生物高負荷，二者合并多反復出現(xiàn)感染，病情反復發(fā)作加重，最終導致患者耐藥菌產(chǎn)生、肺功能顯著下降，病情迅速惡化，二者合并與死亡危險密切相關〔6〕，病死率將增加一倍。本研究觀察馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑(昂潤)治療COPD合并支氣管擴張患者血清血小板選擇素(P-SLT)、白細胞介素(IL)-6、IL-8水平的變化及與患者癥狀改善、肺功能變化、藥物治療之間的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象一般資料 搜集牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院2018～2019年老年COPD合并支氣管擴張患者80例，遵循雙盲、隨機分組原則。入組標準：年齡65～80歲，性別不限，除外心肝腎損害、其他器官感染者、近期使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素及合并惡性腫瘤、嚴重其他臟器疾病者；1個月內(nèi)病情相對穩(wěn)定；無血栓性疾病病史；1個月內(nèi)均未用影響血小板功能藥物。結合相應病史、癥狀〔6 min步行試驗(6MWT)、COPD評估測試(CAT)評分〕、體征、危險因素接觸史、胸部CT、肺功能等綜合分析診斷，在治療期間不使用抗生素及激素類藥物。經(jīng)過肺功能檢查、胸部高分辨率(HRC)T后確診為COPD合并支氣管擴張的患者隨機分為兩組，每組40例。研究組：噻托溴銨18 μg+茚達特羅150 μg每日一吸；對照組：噻托溴銨18 μg每日一吸。患者治療前及治療后4 w、8 w測定外周血P-SLT、IL-8水平，同時觀察臨床癥狀CAT評分、6MWT、肺功能改善情況。記錄兩組用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC，觀察P-SLT、IL-6、IL-8的表達與上述指標之間關系。CAT評分(根據(jù)患者咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難等癥狀進行評分)分值為40分，每10分為1個等級，根據(jù)分值高低分為輕度、中等、嚴重、非常嚴重4個等級。6MWT為患者在6 min內(nèi)未引起顯著呼吸困難下盡量行走的距離，之后休息10 min再行走1次，最后取2次行走距離的平均值。健康體檢人員40例作為健康對照組，經(jīng)檢查身體健康，無慢性肝腎疾病、糖尿病、心腦血管及血液系統(tǒng)疾病，無血栓性疾病病史，各重要器官功能在正常范圍內(nèi)。均知情同意，自愿簽署知情同意書，均可積極配合醫(yī)護人員工作，并通過醫(yī)院醫(yī)學倫理會審批。研究組平均年齡(72.12±7.21)歲；男22例，女18例。對照組平均(71.99±7.43)歲；男21例，女19例。健康對照組平均年齡(72.11±7.24)歲，男20例，女20例。3組性別構成、年齡無顯著差異。

1.3檢測方法及試驗步驟 研究對象均清晨空腹采集靜脈血標本3 ml，10%乙二胺四乙酸(EDTA)-Na2抗凝，隨即3 000 r/min離心10 min，分離血漿密封保存于-20℃冰箱備檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定P-SLT、IL-6、IL-8水平。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0進行t檢驗和χ2檢驗。

2 結 果

2.1各組外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平治療前后比較 研究組及對照組治療后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，研究組較對照組更低(P<0.05)。研究組與對照組3個指標較健康對照組顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平比較

2.2兩組通氣功能比較 治療后，兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比值均較治療前提高(P<0.05)，治療組比對照組改善更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組通氣功能比較

2.3兩組CAT評分及6MWT比較 兩組治療后CAT評分及6MWT 均較治療前升高，研究組比對照組改善更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CAT評分及6MWT比較

3 討 論

COPD合并支氣管擴張的發(fā)病機制尚不清楚，但炎癥反應、炎癥持續(xù)表達是主要機制之一。炎癥反應的嚴重程度取決于促炎細胞因子的釋放及相互之間的作用。炎性細胞、促炎癥因子、細胞因子、趨化因子等均參與了COPD和支氣管擴張的發(fā)病機制，重疊的病理機制可能是COPD合并支氣管擴張的重要因素，也是二者相互影響的病理基礎。COPD合并支氣管擴張相比單純一種疾病炎癥反應更強，急性發(fā)作次數(shù)更頻繁，潛在的病原體更多，病情更為嚴重，預后更差。

IL-6是由單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、輔助性T細胞、角質(zhì)形成細胞等多種細胞產(chǎn)生的一種細胞因子。IL-6作為一種炎癥指標的使用越來越廣泛。IL-8是趨化因子家族中最強的炎癥細胞因子之一，主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生。P-SLT為微血管內(nèi)皮細胞炎癥早期表達的一種黏附分子，存在于血小板α顆粒和內(nèi)皮細胞棒狀小體內(nèi)，在一些炎癥介質(zhì)和促炎癥細胞因子的作用下被激活〔7〕，釋放入血成為血漿可溶性(s)P-SLT。研究表明，IL-6在穩(wěn)定期COPD患者中升高〔8〕。Singh等〔9〕的研究表明，COPD患者血清IL-6 與FEV1/FVC 呈負相關，炎癥可引起炎性細胞活化，釋放 IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α等各種炎性介質(zhì)，這些介質(zhì)可破壞支氣管肺結構并促進中性粒細胞的炎癥反應〔10，11〕。支氣管擴張患者痰液中IL-6的表達明顯增高，證明支氣管擴張患者的痰可以刺激支氣管上皮細胞產(chǎn)生更多IL-6〔12〕。在慢性氣道炎癥性疾病中，氣道上皮細胞既是損傷的靶點，又是關鍵的效應細胞。氣道上皮細胞損傷后，早期釋放IL-6、IL-8等多種炎性因子，吸引炎癥細胞(中性粒細胞、巨噬細胞等)向受損處聚集，進而分泌多種蛋白酶和多種炎性介質(zhì)，進一步激發(fā)局部炎癥反應加劇，最終導致肺組織的損傷。研究顯示IL-8是氣道疾病長期氣道炎癥的重要原因〔13～16〕。研究顯示急性加重期COPD(AECOPD)患者血清P-SLT升高明顯，可能與炎癥機制、P-SLT的促凝機制有關〔17〕。

本研究證明IL-6、IL-8、P-SLT是支氣管擴張、COPD和過敏性哮喘的特異性促炎標志物，其異常表達反映了氣流受限性疾病的炎癥失衡、氣流阻塞情況。茚達特羅、噻托溴銨均為支氣管擴張劑。茚達特羅為新型、長效的 β2-受體激動劑，可松弛氣道平滑肌舒張氣道，同時可抑制中性粒細胞、肥大細胞釋放炎性介質(zhì)，具有抗炎作用。臨床用于中重度 COPD 患者穩(wěn)定期的維持治療〔1〕。其起效迅速，吸入給藥5 min內(nèi)即發(fā)揮支氣管擴張作用，作用維持時間24 h，每日只需給藥1次。噻托溴銨為高選擇性膽堿能受體拮抗劑，為COPD穩(wěn)定期常用首選藥物〔1〕，但對于COPD合并支氣管擴張肺功能較差的患者治療效果仍不滿意。而部分COPD合并支氣管擴張患者由于聯(lián)合吸入吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)，可能會出現(xiàn)很多藥物副反應，如口腔潰瘍、呼吸道感染加重、肺結核復發(fā)、二重感染等，ICS更適用于COPD嗜酸性粒細胞增高或合并支氣管哮喘者。本實驗相比于單藥噻托溴銨治療，茚達特羅與噻托溴銨二者協(xié)同能下調(diào)患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平，調(diào)控炎癥失衡，更有效地改善患者健康狀況及通氣功能，是治療COPD合并支氣管擴張的基石，可減少COPD合并支氣管擴張患者的急性發(fā)作，延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)，降低住院率。監(jiān)測患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平可為病情評估、藥物療效評價提供有力依據(jù)，患者臨床獲益顯著。