重組人血小板生成素對化療相關性血小板減少癥的預防作用

陳 露，孔天東，段方方，周寒麗，王留晏，趙曉麗，張玉潔

(河南大學附屬鄭州市腫瘤醫院、鄭州市第三人民醫院腫瘤內科，河南 鄭州 450000)

近年來，新型抗腫瘤治療藥物的大量應用使得腫瘤患者總體生存期、生活質量都有較大幅度的改善[1]。目前，化療仍是抗腫瘤治療的基石，但化療導致的骨髓抑制是制約化療藥物療效提升的重要因素之一，嚴重的骨髓抑制常導致治療的中斷或延后，從而直接影響患者的整體生存狀況[2]。而在化療相關的骨髓抑制中，尤以化療相關性血小板減少癥的臨床診治最為棘手。嚴重化療相關性血小板減少癥經常導致化療藥物劑量降低或化療時間延長，甚至化療終止或發生威脅生命的出血，影響患者的療效，并且增加患者的醫療費用[3]。對于化療相關性血小板減少癥的治療，目前臨床處理以降低化療藥物劑量、延遲化療進程、血小板輸注、使用重組人白介素-11及重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)等為主。但是延遲化療及降低化療藥物劑量已經被證實可能降低腫瘤對化療的反應及患者的總生存率[4]。腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)已明確指出，對化療周期內出現因血小板減少、存在出血高危因素而導致治療中斷的患者，推薦二級預防用藥，預防性應用rhTPO，以期預防再發生重度血小板減少事件，從而保證化療的順利進行[5]。但是rhTPO二級預防方案如何使用、藥物最佳劑量等尚存在爭議。本研究回顧性分析鄭州市第三人民醫院rhTPO在化療相關性血小板減少癥二級預防中的使用情況，為化療相關性血小板減少癥臨床治療和進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 入組標準1)化療過程中使用rhTPO二級預防；2)具有出血的高風險因素者，前一周期化療結束后血小板計數最低值<100×109個/L或血小板計數下降值≥50×109個/L：無出血的高風險因素者，前一周期化療結束后血小板計數最低值<75×109個/L或血小板計數下降值≥50×109個/L。具有出血的高風險因素包括：既往有出血史；化療前血小板計數<75×109個/L；接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環類等藥物的化療；既往接受過放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)部位接受過放療；3)經病理學確診的實體腫瘤患者；4)病例資料完整；5)心、肝、腎功能無明顯異常；6)年齡≥18歲且≤75歲；7)ECOG評分0～2分。

1.2 排除標準1)骨髓浸潤引起血小板下降患者；2)血液病引起血小板計數下降患者；3)合并活動性或未控制的感染；4)缺乏必要的臨床檢查資料，影響結果判斷；5)研究者認為需要排除的情況。

1.3 一般資料根據以上標準，本研究共納入鄭州市第三人民醫院2016年1月至2018年6月收治的符合條件的患者57例，其中使用15 000 u rhTPO進行二級預防的37例為A組，使用7 500 u rhTPO進行二級預防的患者20例為B組。2組患者臨床資料比較見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.4 用藥方法A組化療結束后24～48 h開始，給予單日rhTPO劑量為15 000 u，每天1次或隔天1次，以化療后rhTPO治療期間血小板計數恢復至100×109個/L為停藥標準；B組rhTPO用藥劑量為7 500 u，方法同A組。

1.5 觀察指標觀察并記錄血小板計數下降值：化療周期(化療前7 d至下一化療周期開始前1天)血小板計數最高值-血小板計數最低值。觀察并記錄，下一周期化療開始的前1天，2組患者血小板計數回升至正常值，不影響下一周期化療進行的患者比例。

2 結果

2.1 2組患者血小板計數下降值比較A組和B組患者前一周期血小板計數下降值分別為(40.46±29.55)×109個/L、(44.79±30.81)×109個/L，差異無統計學意義(t=0.520，P=0.605)。A組和B組患者預防周期化療后血小板計數下降值分別為(25.52±18.50)×109個/L、(38.41±27.63)×109個/L，差異有統計學意義(t=2.013，P=0.040)。A組和B組患者預防周期化療后血小板計數下降值均低于前一周期，其中A組比較差異有統計學意義(t=2.609，P=0.011)，而B組比較差異無統計學意義(t=0.689，P=0.495)。見表2。

表2 2組患者血小板計數下降值比較

2.2 下一周期化療開始前血小板計數回升至正常值的患者比例A組和B組患者下一周期化療開始前血小板計數回升至正常值的患者比例分別為75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差異無統計學意義(χ2=2.569，P=0.109)。

2.3 2組患者不良反應發生情況比較2組患者不良反應發生情況比較差異均無統計學意義(P<0.05)。2組患者白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、乏力、神經毒性、肝功異常、心悸、腎功能異常等不良反應Ⅰ、Ⅱ度和Ⅲ、Ⅳ度發生情況比較差異均無統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發生情況比較

3 討論

化療相關性血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物產生骨髓抑制作用，尤其是對巨核細胞產生抑制作用，從而導致外周血中血小板<100×109個/L[6]。當血小板<50×109個/L時，可引起皮膚或黏膜出血，同時患者不能承受手術治療和侵襲性檢查；血小板<20×109個/L，有自發性出血的高危險性；血小板<10×109個/L，則有自發性出血的極高危險性[7]。血小板生成周期長，壽命短，約為7～14 d，每天約更新總量的1/10[8]。因此，一旦出現重度血小板減少，將直接影響化療周期正常進行，并最終影響療效。

TPO是骨髓巨核細胞增殖、成熟和血小板生成調控的主要因子，又稱巨核細胞生長發育因子[9]。TPO主要由肝臟合成，對血小板生成具有重要影響，其通過與造血干細胞和巨核細胞膜表面的受體結合，促進巨核細胞成熟分化釋放血小板[10]。rhTPO則是人工合成的TPO類似物，能起到和體內TPO相同的作用。

化療后出現的血小板減少是影響化療按時完成、限制化療藥物增加劑量的主要原因。國內外臨床研究[11-14]發現，化療后應用rhTPO過程中，提高其劑量可顯著增加治療效果，且安全性高，患者耐受性好。但對上一化療周期血小板計數下降明顯或出現風險較大的患者，本周期在血小板計數下降前就開始進行二級預防的臨床研究數據很少，且多集中在血液腫瘤。Fanucchi等[15]在53例非小細胞肺癌患者中進行了重組人巨核細胞生長和發育因子的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，與安慰劑比較，化療后連續10 d皮下注射重組人巨核細胞生長和發育因子0.03～5.0 μg/(kg·d)可明顯提高化療后血小板計數的最低值，并大大縮短化療后血小板計數恢復時間。柯傳慶等[7]進行的一項回顧性研究顯示，化療后rhTPO提升血小板的最有效時間是8～14 d，超過14 d繼續使用并不增加療效。Zhang等[16]進行的一項薈萃分析納入了3項有關在實體瘤中預防使用rhTPO的隨機對照研究，結果表明在實體瘤化療中是否預防使用rhTPO尚沒有定論，也沒有太多的證據支持預防應用rhTPO能防止化療相關性血小板減少癥的發生。

本研究回顧性分析了57例化療后給予預防應用rhTPO的出血高風險人群，其中15 000 u者37例、7 500 u者20例,觀察其二級預防效果。結果表明：A組和B組患者預防周期化療后血小板計數下降值分別為(25.52±18.50)×109個/L、(38.41±27.63)×109個/L，差異有統計學意義(t=2.013，P=0.040)。A組和B組患者預防周期化療后血小板計數下降值均低于前一周期的(40.46±29.55)×109個/L、(44.79±30.81)×109個/L，其中A組比較差異有統計學意義(t=2.607，P=0.011)，而B組比較差異無統計學意義(t=0.689，P=0.495)。這提示15 000 u較7 500 u更適合二級預防使用。

另外本研究還統計了在下一周期化療開始前血小板計數回升至正常值且不影響下一周期化療的患者比例。結果顯示：A組和B組患者下一周期化療開始前血小板計數回升至正常值的患者比例分別為75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差異無統計學意義(χ2=2.569，P=0.109)。可能與2組樣本量過小有關。

在安全性方面，rhTPO 15 000 u和7 500 u患者無明顯差異，說明使用高劑量二級預防在發揮更好臨床療效的同時并不增加不良反應和安全性風險，值得臨床推薦嘗試使用。

總之，本研究初步明確高劑量rhTPO在化療相關性血小板減少癥的二級預防方面具有較好的臨床效果，且不增加不良反應。但本研究也存在入組樣本量少的問題，且為回顧性分析數據，尚需在今后開展前瞻性隨機對照及更大劑量rhTPO的預防效果研究。