阿帕替尼聯合順鉑和紫杉醇治療驅動基因野生型晚期非鱗非小細胞肺癌的療效觀察

謝美強，溫 本，涂海旋，宋源銳

(湛江中心人民醫院腫瘤科，廣東 湛江 524000)

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率均較高，對患者的生命健康和日常生活造成嚴重威脅[1]。肺癌可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占比超過80%[2]。非小細胞肺癌由于早期病情隱匿，病情確診時大多已發展為晚期，錯失了手術治療最佳時機，通常采用放、化療的方式緩解病情[3]。目前臨床常選用含鉑雙藥方案治療驅動基因野生型非小細胞肺癌，其中又以順鉑聯合紫杉醇方案最常見，該方案雖有一定效果，但緩解率不高。本研究通過對78例驅動基因野生型晚期非鱗非小細胞肺癌患者分組治療，觀察阿帕替尼聯合順鉑和紫杉醇治療驅動基因野生型晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組我院2016年3月至2018年6月確診的76例驅動基因野生型非鱗非小細胞肺癌患者，采用隨機數字表法隨機均分為2組，每組38例。對照組38例：男22例，女16例；年齡37～74(53.36±7.27)歲；腫瘤最大直徑(3.84±0.25)cm；臨床分期：Ⅲb期21例，Ⅳ期17例。治療組38例：男23例，女15例；年齡35～75(52.28±7.33)歲；腫瘤最大直徑(3.76±0.26)cm；臨床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期18例。2組患者基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經獲得我院醫學倫理委員會的批準。

1.2 入選標準納入標準：年齡>18歲者；經病理學診斷為Ⅲb期、Ⅳ期驅動基因野生型非鱗非小細胞肺癌者；腫瘤病灶計算機斷層掃描(CT)示腫瘤最大直徑>1 cm者；既往未接受手術切除、放療等局部治療者；KPS評分≥70分；預計生存期>3個月者；主要器官功能正常者；自愿加入本研究并簽署知情同意書者。排除標準：鱗癌、小細胞肺癌者；經CT、磁共振成像(MRI)等影像學檢查發現存在肺部壞死或空洞者；存在驅動基因突變者；存在脊髓壓迫、癌性腦膜炎、多發腦轉移者；既往有大咯血史者；患有難治性高血壓病者。

1.3 方法入院后所有患者監測生命體征、維持水電解質平衡等對癥治療。對照組接受順鉑和紫杉醇化療：順鉑注射液(25 mg/m2，靜脈滴注，d1～3)+紫杉醇(175 mg/m2，靜脈滴注，d1)，每3周為1周期。治療組在對照組治療基礎上口服阿帕替尼片，850 mg/d，每3周為1周期。所有患者均治療4周期，治療期間均給予止吐、水化等處理。

1.4 觀察指標采用實體瘤的療效評價標準RECIST 1.1評價近期療效，治療6個月后腫瘤完全消失且維持時間>1個月為完全緩解(CR)，治療后腫瘤最大垂體直徑×最大直徑縮小≥50%為部分緩解(PR)，治療后腫瘤最大垂體直徑×最大直徑增大程度≤25%且縮小<50%為穩定(SD)，治療后出現單個或多個腫瘤最大垂體直徑×最大直徑增大程度>25%為進展(PD)。以CR+PR計算總有效率。于治療前1天、治療1周期后采集所有患者5 mL清晨空腹靜脈血，離心取血清，血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平通過酶聯免疫吸附試驗進行測定；同時利用KPS量表評價患者生活質量。治療期間觀察患者是否出現Ⅲ度或以上骨髓抑制、胃腸道反應(腹脹、惡心、腹瀉)、肝功能異常、腎功能異常、高血壓等不良反應。

2 結果

2.1 2組近期療效比較治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組血清VEGF水平和KPS評分比較2組化療后血清VEGF水平均較化療前低，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。2組化療后KPS水平均較化療前高，且治療組高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組不良反應比較治療組4例(10.53%)發生不良反應，其中血小板減少1例、白細胞減少1例、胃腸道反應2例、高血壓4例，均為Ⅰ、Ⅱ度。觀察組3例(7.89%)發生不良反應，其中血小板減少、白細胞減少、胃腸道反應各1例，均為Ⅰ、Ⅱ度。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.657，P=0.103)。

表2 2組血清VEGF水平和KPS評分比較

3 討論

晚期非小細胞肺癌患者常見臨床癥狀包括食欲下降、體質量下降、疲乏等，嚴重者可出現咳嗽、咯血、呼吸不暢等，嚴重影響患者生活質量，威脅患者生命[4]。驅動基因野生型晚期非小細胞肺癌患者通常采用免疫治療、化療，但免疫治療的價格昂貴、有效率不高等制約著此類肺癌治療效果的提高，因此，臨床上通常采用鉑類聯合紫衫類、培美曲塞等藥物姑息性化療，但有效率不足50%，5 a生存率不足10%，即使增大化療藥物用量也不能延長生存時間[5-6]。

本研究結果表明，治療組總有效率較對照組高，化療后VEGF、KPS水平改善幅度均較對照組明顯，且2組不良反應發生率差異不明顯，這表明阿帕替尼聯合順鉑和紫杉醇可一定程度提高驅動基因野生型晚期非鱗非小細胞肺癌患者的臨床療效。其原因如下：紫杉醇是一種新型抗微管藥物，可加速微管蛋白聚合并抑制裂解，保持微管蛋白穩定性，對細胞有絲分裂產生有效抑制；并可對細胞流動學異常進行改善，減緩腫瘤細胞增殖速率[7]。順鉑是一種常見抗腫瘤藥物，可對腫瘤細胞DNA的復制產生抑制，減少腫瘤細胞增殖，從而起到抗腫瘤效果；且順鉑作用效果強、抗瘤譜廣，與多種抗腫瘤藥物有協同作用[8]。阿帕替尼是一種小分子靶向藥物，主要作用機制是對VEGF受體酶進行阻斷，抑制絲裂原活化蛋白激酶活性，進而對血管內皮細胞增殖產生抑制，達到抗腫瘤的作用[9-10]。另外，阿帕替尼還可抑制VEGF受體酶活性，從而阻礙腫瘤血管的生成。上述3種藥物聯合可發揮協同作用，抑制腫瘤細胞增殖，提高治療效果。

綜上所述，阿帕替尼聯合順鉑和紫杉醇治療驅動基因野生型晚期非鱗非小細胞肺癌的療效確切，有助于提升患者緩解率，改善患者血清VEGF水平和生活質量，且安全性較高，值得臨床上推廣應用。