雄激素及其受體對雌性卵巢發育的研究進展

常貝貝

摘要：雄激素在動物體內可以促進精子的生成和發育，除此之外，雄激素還在雌性繁育中起著至關重要的作用，本文就雄激素和雄激素受體的表達及其介導的作用如何調節正常卵泡發育提供了一個論述。

關鍵詞：雄激素;雄激素受體;卵巢發育

中圖分類號：S917.4 ? ?文獻標識碼：A

雄激素（Androgen，A）是類固醇激素，主要由腎上腺和性腺產生，盡管在針對雌激素和孕激素的作用研究中已經獲得了關于性激素在卵巢功能中的作用的許多信息，但是人們越來越關注雄激素在雌性卵巢中的作用。本文在雄激素及其受體的介紹和表達及作用方面作了綜述。

1 ?雄激素及雄激素的介紹

1.1 ?雄激素

雄激素（Androgen，A）是類固醇激素，主要由腎上腺和性腺產生。按血清濃度的高低，雄激素主要包括硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（ A4 ）、睪酮（T）和雙氫睪酮（DHT）。但只有T和和DHT能夠直接和雄激素受體（AR）結合而發揮相應的作用。

1.2 ?雄激素受體

雄激素主要通過雄激素受體（AR）介導其作用，AR是X染色體基因編碼的核受體（NR）超家族成員。核受體家族是一個龐大的轉錄因子家族，其成員在結構和功能上都具有很高的相似性。核受體超家族包括類固醇受體、甲狀腺素受體、前列腺素受體等多種受體[1]。

2 ? 雄激素受體在各種動物中的表達

2.1 ? AR在哺乳動物中的表達

在哺乳動物中，AR高度保守。在牛和羊的卵巢中，AR mRNA存在于顆粒細胞和卵泡膜細胞中，在腔前卵泡的顆粒細胞中表達最為強烈。在豬卵泡中，AR mRNA在顆粒細胞中的表達最高，直到竇狀卵泡階段，然后隨著卵泡成熟而降低;在嚙齒動物中，AR mRNA和AR蛋白存在于卵巢的卵母細胞、顆粒細胞和卵泡膜細胞中;在靈長類卵巢中，AR mRNA和AR蛋白在腔前卵泡和竇前卵泡的顆粒細胞中表達最為豐富;在人類中，AR蛋白存在于竇前卵泡的卵泡膜層和竇狀卵泡的顆粒細胞層[2]。這些都表明在排卵前有AR導作用的參與。

2.2 ? AR在兩棲動物中的表達

目前的研究表明，兩棲類、鳥類及哺乳類中只存在一種AR基因。有研究表明，在非洲爪蟾中，AR在卵母細胞中表達，并介導其雄激素作用，在卵巢和發育中起著重要作用。這與先前的報道一致，即雄激素是非洲爪蟾卵泡在體外分泌的，能夠促進卵母細胞成熟，在后來的研究中也得以印證，表明雄激素在調節非洲爪蟾卵母細胞成熟中的重要性。

2.3 ? AR在魚類中的表達

從哺乳動物到硬骨魚類，均存在AR，但與高等脊椎動物不同的是，由于在進化中經歷了一次特有的基因組倍增過程，魚類擁有兩種亞型的AR基因，分別為ARα和ARβ。并且還發現在魚類中的兩種AR的組織表達模式也有很大差別。虹鱒的ARα在腦、垂體、精巢、卵巢、心臟和肝臟中都有表達，而ARβ只在腦、垂體、精巢和卵巢中有表達，并且在性腺中ARα的表達量要比ARβ高很多;而日本鰻鱺的ARα在心臟、脾臟、肝臟、腎臟、肌肉、精巢、卵巢和腦中有表達，但ARβ只在脾臟、肌肉和精巢中有表達。食蚊魚中兩種AR的組織表達情況是一致的，只是有量上的差別。此外，也有個別魚類只發現一種AR，比如金魚、斑馬魚等[3]。這可能突出了卵泡發育階段和物種特異性差異對AR活性的重要性。

3 ?A及AR對卵巢的作用

3.1 ?對哺乳動物卵巢的作用

在嚙齒類動物中，雄激素的處理通過增加顆粒細胞增殖和減少卵泡閉鎖來促進竇前卵泡發育和改善排卵反應。此外，在有雄激素存在的小鼠卵泡體外培養中，未成熟卵泡直徑明顯增大，腔前卵泡發育增強。在猴子和母羊中使用雄激素，顯示了卵泡招募的啟動、卵泡生長早期的刺激以及卵泡生長數量的增加，重要的是，在所有這些研究中，都證明了所觀察到的雄激素效應可以被抗雄激素阻斷。不過，雄激素水平的高低同樣也很重要，因為在小鼠中發現低劑量的DHT可以增強超排卵的排卵反應[4]。這些發現表明，雄激素確實在卵泡的起始和早期生長中起了作用，并且只有適量的雄激素才對卵泡的生長有促進作用。

3.2 ?對魚類卵巢的作用

魚類是研究性激素在早期發育過程中的作用的一個很好的模型，在魚類性腺分化的研究中，大量研究者應用不同的雄激素在多種魚中做了研究，得到了充分的驗證。魚類天然雄激素是含有19個碳原子的甾體化合物，主要有T、雄烯二酮（ADSD）、雙氫睪酮（DIIT）、11-羥基睪酮和11-KT等。在哺乳動物中，T及DHT被認為是主要雄激素，但是在魚類中，T被轉化為11-KT，作為主要的雄激素。事實上，有越來越多的證據表明，雄性激素在魚類的初級卵泡中促進卵巢的生長。

11-酮基睪酮（11-KT），一種不可芳香化的雄激素，在卵巢中合成，與卵母細胞生長有關。在雌魚中，11-KT對卵母細胞的生長至關重要。有研究表明，11-KT對雌性鰻魚的肝臟生長和卵母細胞發育有積極的影響。在澳大利亞鰻魚中，發現11-KT濃度的增加與一系列形態和分子變化同時發生，如性腺和卵母細胞大小的增加，其它魚類的研究也提供了相似的形態學結果，11-KT的的處理增加了鮭魚和鱈魚卵母細胞大小。一些在體和離體研究也表明，11-KT可促進日本鰻魚卵母細胞的早期生長。在大西洋鱈魚卵母細胞的培養中發現，T和11-KT都刺激卵黃前卵母細胞的生長和發育，而另一項類似的用大麻哈魚進行的體外研究表明，雄激素拮抗劑氟他胺可以阻斷11-KT對核仁周期卵泡的生長促進作用，導致卵泡閉鎖[5]。因此，證明11-KT確實可以促進卵母細胞的生長。

除11-KT外，還有一種芳香化雄激素17α-甲基睪酮（MT），同樣在魚類中發揮了至關重要的作用。在尼羅羅非魚雌魚的卵巢發育階段，17α-MT處理的雌魚卵母細胞比例明顯升高;在歐洲雌性鰻魚人工誘導成熟的研究中，用17-MT和鯉魚腦垂體勻漿（CPH）聯合處理，發現加速了卵子發生，提高了繁殖能力和幼蟲存活率。在另一項相似的研究中，用17-MT和鯉魚垂體提取物（CPE）聯合處理，結果表明，17-MT可能直接參與了雌性歐洲銀鰻人工繁殖能力的提高，使雌鰻魚性腺成熟時間縮短了數周。因此，雄激素不僅可以通過芳香化酶轉化為雌激素，而且對卵黃發生和卵子發生過程有潛在的作用。

4 ?結語

如上所述，AR在許多動物物種的卵巢中均有表達，一些體內和體外藥理研究也已證實雄激素對卵泡生長有直接或間接影響。這對雌性性腺發育有很重要的意義，但是關于雄激素對雌性卵巢發育的調控機制仍然有很多未解之謎值得去探索。

參考文獻

[1]MangelsdorfDJ， Thummel C， BeatoM， et al . 1995. The nuclear receptor superfamily： the second decade[J ]. Cell， 83（6） ：835-839.

[2]Chadha S， Pache TD， Huikeshoven JM， Brinkmann AO， van der Kwast TH. Androgen receptor expression in human ovarian and uterine tissue of long-term androgen-treated transsexual women. Hum Pathol 1994;25：1198–1204.

[3]蒲魯魯，張子平，王藝磊，et al. 硬骨魚類雄激素受體研究進展[J]. 動物學雜志，2011，46（4）：150-160.

[4]Sen A， Prizant H， Light A， Biswas A， Hayes E， Lee HJ， Barad D， Gleicher N & Hammes SR 2014 Androgens regulate ovarian follicular development by increasing follicle stimulating hormone receptor and microRNA-125b expression. PNAS 111：3008–3013.

[5]Forsgren， K.L.， Young， G.， 2012. Stage-specific effects of androgens and estradiol-17 beta on the development of late primary and early secondary ovarian follicles of coho salmon （Oncorhynchus kisutch） in vitro. Biol. Reprod. 87，64–72.