萬古霉素血藥濃度與腎功能指標間的關系

李建軍 張虎 吳薇

[摘要]目的 探討靜脈應用萬古霉素后首次測定萬古霉素谷濃度時的腎功能變化情況，評估萬古霉素血藥濃度與腎功能指標的相關性。方法 收集2015年1月～2017年12月在解放軍第904醫院（原101醫院）神經重癥監護室住院的61例重度腦損傷合并革蘭陽性（G+）球菌肺炎患者，測定萬古霉素用藥前及用藥48 h后的血生化指標，包括尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白（α1-MG）、胱抑素C（Cys-C），采用MDRD計算腎小球濾過率（eGFR）及萬古霉素谷濃度。對用藥前后的腎功能指標進行統計學分析，采用多元相關分析和多元線性回歸分析對萬古霉素血藥濃度及腎功能指標的相關性進行分析。結果 用藥后的β2-MG、Cys-C水平高于用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）;用藥前后的BUN、SCr、α1-MG水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;用藥后的eGFR水平低于用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）。萬古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG及Cys-C水平成正相關（r=0.468、0.612、0.733、0.751，P<0.05），與eGFR水平成負相關（r=-0.575，P<0.05），與α1-MG水平無相關性（P>0.05）。結論 ?應用萬古霉素48 h后即可出現血β2-MG、Cys-C等指標的明顯增高及eGFR水平降低，提示β2-MG、Cys-C、eGFR是早期敏感指標。萬古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關，與eGFR水平成負相關。

[關鍵詞]萬古霉素;血藥濃度;β2微球蛋白;胱抑素C;腎小球濾過率

[中圖分類號] R978.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）9（c）-0008-04

[Abstract] Objective To explore the changes of renal function when the Vancomycin at a minimum concentration （Cmin） was first detected after intravenous administration of vancomycin， and to evaluate the correlation between blood concentration of Vancomycin and renal function indicators. Methods A total of 61 patients with severe brain injury and Gram-positive cocci （G+） pneumonia hospitalized in the Neuro-Intensive Care Unit of the 904th Hospital of the PLA （formerly 101 Hospital） from January 2015 to December 2017 were selected. The biochemical indicators including blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （SCr）， β2 microglobulin （β2-MG）， α1 microglobulin （α1-MG）， cystatin C （Cys-C） before Vancomycin and 48 hours after medication were tested. The estimated glomerular filtration rate （eGFR） and Vancomycin concentration were calculated using Modification of Diet in Renal Disease. Statistical analysis was performed on the renal function indicators before and after medication， and the correlation between Vancomycin plasma concentration and renal function indicators was analyzed using multiple correlation analysis and multiple linear regression analysis. Results After treatment， the levels of β2-MG and Cys-C were higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistical differences in the levels of BUN， SCr， and α1-MG before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the eGFR level was lower than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The blood concentration of Vancomycin was positively correlated with the levels of BUN， SCr， β2-MG and Cys-C （r=0.468， 0.612， 0.733， 0.751， P<0.05）， negatively correlated with the level of eGFR （r=-0.575， P<0.05）， and not correlated with the level of α1-MG （P>0.05）. Conclusion Forty-eight hours after using Vancomycin， indicators such as β2-MG and Cys-C increases significantly and eGFR decreases， suggesting that β2-MG， Cys-C， and eGFR are early sensitive indicators. The blood concentration of Vancomycin is positively correlated with the levels of BUN， SCr， β2-MG， and Cys-C， and negatively correlated with the level of eGFR.

[Key words] Vancomycin; Blood concentration; β2 microglobulin; Cystatin C; Estimated glomerular filtration rate

萬古霉素（Vancomycin，VAN）屬于糖肽類抗生素，對于各種耐藥的革蘭陽性球菌感染有很好的治療效果，是嚴重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一線治療藥物，在臨床中被廣泛使用。依照2011年發表的《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[1]，對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10～15 mg/L，對于MRSA感染的患者，為了克服MRSA中不斷增加的萬古霉素最低抑制濃度（MICs），萬古霉素目標谷濃度應控制為10～20 mg/L，以有效控制金黃色葡萄球菌感染。然而，隨著臨床中對萬古霉素谷濃度要求的提高，萬古霉素帶來的腎損傷比例也隨之增加。本研究旨在分析靜脈應用萬古霉素后首次測定萬古霉素谷濃度時的腎功能變化情況，評估萬古霉素血藥濃度與用藥后腎功能指標的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究為回顧性研究，入組患者為2015年1月～2017年12月在無錫解放軍第904醫院（原101醫院）神經重癥監護室住院的61例多種病因導致的重度腦損傷合并革蘭陽性（G+）球菌肺炎患者，其中男47例，女14例;年齡18～86歲，平均（53.7±14.8）歲;顱腦外傷35例，腦出血10例，蛛網膜下腔出血4例，腦梗死9例，硬腦膜動靜脈瘺1例，腦干出血2例;感染的細菌為金黃色葡萄球菌58例（其中MRSA13例），耐甲氧西林葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus，MRS）3例。納入標準：①各種原因引起的顱腦損傷（腦外傷、腦血管病、腦腫瘤、腦血管畸形）、腎功能正常的患者;②年齡>18歲;③經臨床表現、實驗室檢查和痰液細菌培養及藥物敏感試驗證實為合并G+球菌肺炎，且該致病菌對萬古霉素敏感的患者。排除標準：①用藥前存在腎功能不全或腎臟替代治療者;②萬古霉素應用<3 d;③藥物敏感試驗提示細菌對萬古霉素耐藥者;④用藥前有中性粒細胞<2.0×109/L;⑤合并可能導致腎功能損傷的藥物（如氨基糖甙類）者。

1.2方法

1.2.1萬古霉素給藥方案及血藥濃度測定 ?所有患者采用靜脈微泵輸入萬古霉素注射液，初始劑量為1.0 g，每12小時1次，輸入時間≥2 h。在第5次萬古霉素靜脈給藥前30 min抽靜脈血送檢萬古霉素谷濃度。采用美國SCIEX公司的AB SCIEX4500系統檢測萬古霉素血藥濃度。收集萬古霉素用藥前后（測定萬古霉素血藥濃度時）的血生化指標，包括尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白（α1-MG）、胱抑素C（Cys-C）。

1.2.2細菌培養及藥物敏感試驗 ?采集患者的呼吸道深部痰液進行細菌培養及藥物敏感測定，采用最低抑菌濃度（MIC法）和紙片瓊脂擴散法（KB法），按照2013年美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）標準判讀結果。

1.3觀察指標及腎損傷評估標準

觀察患者萬古霉素谷濃度和應用萬古霉素前后的腎功能指標，包括BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C，采用MDRD計算腎小球濾過率（eGFR）。萬古霉素相關性腎毒性損傷[2]：在應用萬古霉素后，連續2次以上測定SCr升高≥45 μmol/L或較基線升高50%以上，并且不能用其他原因解釋。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用兩配對樣本均數比較的t檢驗或者配對秩和檢驗;對萬古霉素血藥濃度及腎功能指標間的相關性采用多元相關分析和多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1首次萬古霉素谷濃度測定結果

萬古霉素谷濃度<10 mg/L者32例，10～<20 mg/L者22例，≥20 mg/L者7例。應用萬古霉素后6.56%（4/61）的患者出現萬古霉素相關性腎損傷，其萬古霉素血藥濃度均>20 mg/L。

2.2應用萬古霉素前后的血生化指標的比較

比較入組患者應用萬古霉素前后的BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C、eGFR等指標，其中BUN、SCr、eGFR符合正態分布，采用配對t檢驗;β2-MG、α1-MG、Cys-C不符合正態分布，采用配對秩和檢驗。結果顯示，用藥后的β2-MG、Cys-C水平高于用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）;用藥前后的BUN、SCr、α1-MG水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;用藥后的eGFR水平低于用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.3萬古霉素血藥濃度與腎功能指標相關性的多元相關分析

萬古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關（P<0.05），與eGFR成負相關（P<0.05），與α1-MG無相關性（P>0.05）（表2）。

2.4萬古霉素血藥濃度與腎功能指標的多元回歸分析

對萬古霉素血藥濃度與用藥后腎功能指標進一步做多元回歸分析，結果顯示萬古霉素血藥濃度與用藥后β2-MG、Cys-C、eGFR顯著相關，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

萬古霉素為一種糖肽類的親水性抗菌藥物，不能簡單地擴散通過細胞膜，必須靜脈給藥。靜脈給藥后萬古霉素分布于細胞外空間，體積分布為0.4～1.0 L/kg，血漿中10%～50%的藥物與白蛋白相結合[3]，腎功能正常半衰期為3～6 h，80%～90%的萬古霉素以原形從腎小球濾過，部分藥物既可近端被腎小管細胞分泌，也可被腎小管細胞重新吸收，在尿中被原型排出[4-5]。

隨著制作工藝的改良，萬古霉素純度已提升到95%左右，使得腎毒性[6]明顯減少。即使這樣，隨著萬古霉素劑量、谷濃度的增高及治療時間的延長，其腎毒性的風險也是隨之增高。國外研究顯示，日劑量2 g的腎毒性發生率在0～5%[7]。本研究（日劑量2 g）的腎毒性發生率為6.56%，與國外研究接近。當萬古霉素日劑量≥4 g或者谷濃度>15 mg/L時，萬古霉素相關腎毒性的發生率為20.0%～34.6%[8-10]。萬古霉素的腎毒性的確切機制尚不清楚，多為萬古霉素在近端腎小管的蓄積導致急性腎小管壞死和腎小球破壞[5]，在腎活檢的組織病理學研究中[11]已得到證實，其病理生理為萬古霉素蓄積改變線粒體功能，在體外誘導近端小管細胞的劑量依賴性增殖[12]。多項研究已經將氧化應激作為一種潛在的腎毒性機制，而抗氧化劑對腎小管損傷具有保護作用[13]，且腎毒性在大多數情況下是可逆的[14]。

在臨床工作中，通常用BUN、SCr、Cys-C、eGFR等指標評價腎功能。BUN、SCr的干擾因素較多，如高蛋白飲食、高分解代謝、肌肉代謝情況及肌容量等。由于腎臟的強大儲備和代償能力，在損傷早期，BUN和SCr仍可維持正常，當BUN、SCr超過正常時，往往近2/3的腎功能已經受損，提示BUN和SCr不宜為早期腎功能損害的指標[15]。β2-MG在評價腎功能方面要優于BUN和SCr，在早期eGFR下降或腎小管受損時，即可出現β2-MG濾過及重吸收降解減少，導致β2-MG的增高，對于早期腎損傷的診斷有重要價值[16]。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅在腎臟中代謝、濾過，可自由通過腎小球濾過膜，由近曲小管重吸收，重吸收后完全代謝分解，不返回血液。由于腎小管不分泌Cys-C，其血清濃度主要由eGFR決定，且體內產生速率恒定，不受個體生理因素（年齡、性別、血脂）和外在條件（飲食、炎癥、肝病等因素）的影響[17]。因此，Cys-C是一個理想的反映eGFR、評估腎功能的內源性標志物，具有較高的敏感度和特異度[18]。

本研究發現，萬古霉素的血藥濃度與BUN、SCr、Cys-C、β2-MG成正相關，與eGFR成負相關。當腎功能正常，患者無明顯的腎損傷臨床表現時，Cys-C、β2-MG就明顯升高，其原因與萬古霉素在近端小管累積誘發急性腎小管損傷、導致eGFR下降相關，驗證了其作為腎損傷早期敏感指標的特性，對急性腎損傷的早期預警具有重要意義。同時eGFR明顯下降，為判斷腎損傷的程度和調整用藥提供了重要依據。這與回歸分析發現萬古霉素血藥濃度與Cys-C、β2-MG和eGFR具有相關性顯著相符;而通常使用BUN、SCr及尿量作為腎損傷的判斷標準，往往受到腎臟的強大代償能力和機體的代謝狀態所干擾，進而延遲診斷，錯失早期干預的時機。

本研究還顯示，用藥前的eGFR均值明顯升高，分析原因與部分患者[34.4%（21/61）]存在腎功能亢進[19]（augmented renal clearance，ARC）相關，即當肌酐清除率>130 ml/（min·1.73m2）時，腎臟對藥物的清除能力增強。國內有研究報道，重癥患者因急性應激狀態及液體治療，常伴隨心輸出量增加，引起腎臟前負荷增加，導致腎臟高灌注高濾過，eGFR明顯升高，加速萬古霉素的清除[20]。本研究入組病例多為臨床危重癥，且年齡偏低，基礎腎功能較好，故ARC占比較大，這也是導致萬古霉素谷濃度<10 mg/L占比達52%（32/61）的主要原因。

綜上所述，應用萬古霉素48 h后即可出現血β2-MG、Cys-C明顯增高及eGFR降低，即使患者無腎功能損害的臨床表現，提示血β2-MG、Cys-C和eGFR是腎損傷的早期敏感指標。萬古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關，與eGFR水平成負相關。因此，作為危重癥合并感染的患者，在應用萬古霉素治療過程中，不僅要監測萬古霉素的谷濃度，更要重視腎功能相關指標的監測，為早期發現腎損傷、有效降低患者的腎毒性風險、及時調整用藥提供依據。

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（收稿日期：2020-07-17）