炎癥性腸病合并EB病毒感染的研究進展

周聯玉 繆應雷

[摘要]炎癥性腸病（IBD）是一種病因不明的慢性特發性炎癥性疾病，目前發病機制尚不明確，治療藥物主要包括5-氨基水楊酸類、激素、生物制劑、免疫抑制劑等，但長期使用激素、免疫抑制劑等藥物的患者發生機會性感染的風險增加。EB病毒感染屬于IBD機會性感染，近年來，IBD合并EB病毒感染導致難治性IBD、EB病毒相關性淋巴細胞增殖性疾病、淋巴瘤、嗜血細胞綜合征等報道逐漸增多。本文介紹了IBD合并EB病毒感染的流行病學、臨床特點、內鏡及組織學表現和治療的研究進展。

[關鍵詞]炎癥性腸病;EB病毒;機會性感染;治療

[中圖分類號] R574? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（b）-0024-04

Research progresson inflammatory bowel disease combined with Epstein-Barr virus infection

ZHOU Lian-yu? ?MIAO Ying-lei

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Province， Kunming? ?650032， China

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a kind of chronic idiopathic inflammatory diseases， its pathogenesis is not clear. The treatments including 5-aminosalicylic acid， adrenocortical hormone， biological agents， immunosuppressor， etc. However， adrenocortical hormone and immunosuppressor increase the risk of opportunistic infection in patients. Epstein-Barr virus infection is an opportunistic infection of IBD. In recent years， the reports about EBV infection in IBD led to refractory IBD， EBV-related lymphoproliferative diseases， lymphoma， and haemophilic cell syndromewere increasing. The progress of the epidemiology， clinical features， endoscopic and histological detection and treatment of EBV infection in IBD was presented.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Epstein-Barr virus; Opportunistic infection; Treatment

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩病（Crohn′s disease，CD）及未分型的炎癥性腸病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU），其發病機制不明，可能與免疫、遺傳、環境等因素相關，臨床表現主要為腹痛、黏液血便、腹部包塊等。既往的研究表明，與發展中國家相比，西方發達國家的IBD患病率較高，1980～2016年，西方工業化國家平均每年IBD的患病率為（6.3～81.5）/10萬[1-2]，自1990年以來，亞太地區國家伴隨著工業化的改變，IBD的發病率逐漸上升，亞太地區年平均發病率為1.5/10萬，其中印度的發病率最高，為9.31/10萬，其次為中國的3.64/10萬[3]。根據保險索賠數據，2008年美國CD和UC的醫療人均支出分別為8265美元和5066美元[4-5]，現在，美國IBD患者的醫療費用比未患IBD的患者高3倍[6]。2004～2016年，加拿大IBD患者的年平均醫療費用為447加元，此外還有一些額外的間接費用需考慮[7]。IBD具有慢性、復發性、高致殘率、高病死率等特點，嚴重影響患者的個人生活質量，增加經濟負擔，對公共衛生事業帶來極大的挑戰和壓力。5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑、生物制劑等是目前用于治療IBD的常用藥物，但長期使用激素、免疫抑制劑等藥物增加了IBD機會性感染的風險，如EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[8]。

EBV由Epstein和Barr于1964年在非洲兒童的Burkitt淋巴瘤細胞中發現，其基因組是由雙鏈DNA組成，是一種嗜人類淋巴細胞病毒的皰疹病毒，主要感染人類口咽部的上皮細胞和B淋巴細胞，可通過唾液、血液傳播，人群感染EBV后，在口咽部上皮細胞內增殖，感染B淋巴細胞，被感染的B淋巴細胞進入血液循環后可造成全身感染并潛伏在人體內[9]。在人群中，超過90%的人曾感染EBV，感染后病毒在記憶B淋巴細胞中建立潛伏感染，終生攜帶病毒，兒童原發性感染通常無癥狀，免疫功能抑制或某些觸發因素可使潛伏感染的EBV被激活，從而引起病毒血癥[10]。EBV被列為可能致癌的人類腫瘤病毒之一，被認為與惡性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等有關，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括傳染性單核細胞增多癥、慢性活動性EBV感染、EBV相關淋巴組織細胞增生性疾病[11]。

1 IBD合并EBV感染的流行病學

IBD合并EBV感染包括慢性活動性EBV感染、原發性EBV感染，當T細胞免疫監視功能受損時，EBV潛伏感染基因的表達增強，從而促進病毒感染的B細胞的增殖，進而激活潛伏的EBV致病稱為慢性活動性EBV感染，而原發性EBV感染是指首次感染EBV[10]。男性、體重指數低、吸煙、病程長、使用免疫抑制劑、疾病活動期等被認為是感染病毒的危險因素[12]。既往的研究表明，IBD患者EBV感染的患病率明顯增高，在重癥、UC、男性患者中更為顯著[13-14]。IBD患者EBV感染患病率為33.3%，而正常人患病率為7.5%，且EBV感染患病率與疾病活動之間存在顯著的相關性[8]。在難治性IBD中，60%的患者腸道組織EBV編碼的RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）陽性，而非難治性IBD中只有25%的患者EBER陽性[15]。

在免疫缺陷的宿主中，EBV可誘導淋巴細胞增殖性疾病、淋巴瘤和嗜血細胞綜合征的發生[16]。EBV潛伏基因與癌基因的相互作用導致宿主細胞周期紊亂，包括促進G1/S期轉變和抑制細胞凋亡，從而促進EBV相關腫瘤、淋巴增殖性疾病的發展[17]。

2 IBD患者EBV感染的臨床特點

感染EBV后潛伏期為5～15 d，約半數的患者有前驅癥狀，如全身不適、頭痛、畏寒、鼻塞、惡心、嘔吐、食欲不振、稀便等;IBD患者合并EBV感染主要表現為在腹痛、黏液血便、腹瀉等癥狀的基礎上出現發熱、乏力、淋巴結腫大、脾腫大、肝腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血、皮疹等[18]。Pezhouh等[15，19]對難治性IBD與EBV感染的相關性進行研究，將手術切除的結腸標本進行EBER原位雜交，結果提示EBER陽性與炎癥和粘膜潰瘍深度成正相關。Bertalot等[20]報道年輕男性UC患者，病情加重后使用激素誘導緩解治療無效，血清EBV抗體陽性，結腸活檢提示實時熒光定量PCR法檢測EBVDNA呈陽性，確診為UC合并EBV感染，激素聯合抗病毒治療后病情得到控制，提示EBV感染與疾病活動相關。

使用免疫抑制劑的IBD患者更易出現EBV感染，從而導致嗜血細胞綜合征和淋巴瘤的發生風險增高[21-23]，淋巴瘤更易出現在年輕男性IBD患者中[23-24]。Magro等[14]進行的一項前瞻性研究納入379名人員（297名為IBD患者，82名為正常人），其中90%以上的患者有EBV抗體，實驗組治療藥物分別為5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗、英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤，在IBD患者中，使用英夫利昔單抗、英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤、硫唑嘌呤治療的患者EBV感染的患病率高于使用5-氨基水楊酸治療的患者。Juan等[25]報道長期使用英夫利昔單抗、硫唑嘌呤治療的男性CD患者，出現難治性直腸潰瘍，切除病變直腸行EBER檢測后確診為EBV陽性淋巴細胞增殖性疾病。Hamanaka等[26]報道年輕男性CD患者，10年來長期使用英夫利昔單抗、硫唑嘌呤維持治療，后被診斷為EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤。Moran等[27]報道CD患者長期使用英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、激素等治療，后確診為EBV相關性淋巴細胞增殖性疾病，最后進展為霍奇金淋巴瘤。長期使用免疫抑制劑治療的IBD患者因其免疫調節失衡、免疫抑制作用，易出現機會性感染，EBV感染的風險增高。IBD合并EBV感染加重炎癥反應，延長誘導緩解時間，增加EBV相關淋巴細胞增殖性疾病、EBV相關腫瘤的發生風險。

3 EBV檢測

3.1血清學檢測

人感染EBV后，病毒膜殼抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA）和EBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）可誘導產生相應抗體。VCA IgM抗體是原發感染的最佳標志物，再度激活時無IgM，陽性率為100%，可在人體內持續存在4～8周;VCA IgG抗體陽性代表既往和新近感染，陽性率為100%，可終生存在人體內;EBNA抗體有助于嗜異性抗體陰性病人的診斷，陽性率為100%，在人體內終生存在;EA抗體在重癥單核細胞增多癥患者、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者中出現;若VCA IgM、EAIgG呈陽性，提示EBV活動感染;EBV感染還應聯合血清EB-DNA檢測，若實時熒光定量PCR法檢測血中EBVDNA呈陽性，則提示EBV活動感染[28]。

3.2內鏡及組織學檢測

UC內鏡下主要表現為結腸彌漫性的黏膜和黏膜下的潰瘍，組織學表現為黏膜和黏膜下層的炎癥反應，灶性淋巴樣增生，組織血管增多，輕度水腫，常見隱窩膿腫;CD內鏡下主要表現為胃腸道節段性、跳躍性的透壁炎癥，局限性的阿弗他潰瘍、線性潰瘍、鋪路石征象，組織學表現為斑片狀的透壁性炎癥，組織明細水腫，灶性淋巴樣增生，可見淋巴結上皮細胞樣肉芽腫[29]。EBV感染內鏡下主要表現為彌漫性的黏膜淺層、不規則的小潰瘍，主要累及結腸和小腸，組織學表現為硬膜內炎癥伴淋巴浸潤、裂隙狀潰瘍和上皮內淋巴細胞增多等[18]。IBD合并EBV感染易出現結腸黏膜層至肌層的炎癥、潰瘍，且潰瘍深度與EBER陽性程度呈正相關，內鏡下取材均選取潰瘍及潰瘍邊緣的組織進行組織學檢查[15]。對結腸黏膜進行系統和廣泛的取樣進行EBV免疫組化檢測，可考慮使用103拷貝/105細胞來界定是否為EBV感染所致的難治性IBD[11]。

4治療

超過90%的人曾感染過EBV，大部分人感染EBV后病程具有自限性，表現為亞臨床感染或潛伏感染，現無有效的疫苗;IBD出現慢性活動性EBV感染通常是由于免疫力低下或免疫抑制狀態所導致的潛伏EBV再激活[10]。IBD患者出現活動性EBV感染時，抗病毒治療藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋效果欠佳;原發性EBV感染對IBD患者的危害極大，嚴重的原發性EBV感染可考慮使用更昔洛韋或膦甲酸進行抗病毒治療;對于復雜型EBV感染來說，更昔洛韋和膦甲酸比阿昔洛韋療效更好，但副作用更大[30]。IBD合并EBV感染需抗病毒治療時推薦使用更昔洛韋5 mg/kg靜脈注射，2次/d，使用2～3周，用藥期間需監測血常規，避免發生骨髓抑制，對更昔洛韋過敏或耐藥患者可選用膦甲酸90 mg/kg靜脈注射，2次/d，使用2～3周，用藥期間需監測腎功能[31]。歐洲克羅恩病與結腸炎組織[30]建議在開始使用免疫調節劑治療前先進行血清學EBV的檢測，在免疫調節劑治療期間，嚴重的原發性EBV感染可考慮抗病毒治療并減量或停止免疫調節劑;并發EBV相關性淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的患者，抗病毒治療無效，需與血液科醫生聯合制訂治療方案，部分患者在停用免疫抑制劑后病情可得到控制，若停用免疫抑制劑后病情無好轉，CD20陽性的B淋巴細胞增殖性疾病可考慮使用利妥昔單抗治療;在IBD患者中，相對于慢性EBV感染來說，原發性EBV感染的危害更大，血清學EBV抗體陰性的IBD患者，因為免疫抑制劑可能增加原發性EBV感染的發生風險，故優先選用生物制劑而不是免疫抑制劑。確診為合并EBV感染的難治性IBD患者，使用激素聯合更昔洛韋治療，可有效誘導緩解[21]。

5小結

在IBD患者中，EBV感染發病率較正常人增高，且出現EBV相關性淋巴細胞增殖性疾病、惡性腫瘤、嗜血細胞綜合征等并發癥的風險增高。對于難治性IBD，應常規檢測血清及組織學EBV檢測，對結腸粘膜進行系統和廣泛的取樣進行免疫組化，當病毒拷貝數大于103/105細胞，應警惕EBV感染所致的難治性IBD，感染嚴重時抗病毒治療并減量或停用免疫抑制劑，推薦更昔洛韋或膦甲酸靜脈注射抗病毒治療。原發性EBV感染對于IBD患者更為兇險，而免疫抑制劑可能增加原發性EBV感染的風險，故在使用免疫抑制劑治療IBD之前，需進行血清學EBV檢測，若EBV抗體為陰性，推薦使用生物制劑代替免疫抑制劑。在免疫抑制劑治療期間，嚴重的原發性EBV感染可考慮抗病毒治療并減量或停止免疫抑制劑，如果出現EBV相關的淋巴細胞增殖性疾病，抗病毒治療無效，應停止使用免疫調節劑，與血液科醫生聯合制訂治療方案。

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（收稿日期：2020-04-26）