胸腔鏡肺葉切除術聯合鹽酸埃克替尼治療中晚期肺腺癌患者的療效及對血清Ape1/Ref-1、miR-498的影響

曾萬里，王金棟，黃繼江

(徐州醫科大學第二附屬醫院胸心外科，江蘇徐州 221006)

目前，肺癌的發病率和病死率居全世界所有惡性腫瘤之首[1]，每年全球新增患者達180萬，死亡患者占所有惡性腫瘤的30%[2]。肺腺癌是肺癌常見的病理類型，多為中晚期患者，近年來其發病率呈上升趨勢。胸腔鏡肺葉切除術是治療早期及中期肺癌的主要手術方法，其安全性較高。但是肺癌患者確診時多為中晚期患者，并且單一的手術方法臨床療效有限。鹽酸埃克替尼是一種高特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種新型的小分子靶向抗癌藥物，該藥與吉非替尼的分子作用機制和療效相似，但具有更高的安全性，適用于中晚期肺癌患者的治療。脫嘌呤脫嘧啶核酸內切酶1/氧化還原因子1(Ape1/Ref-1)是一種多功能蛋白，參與多種腫瘤的生長。微小RNA-498(miR-498)是一種抑癌miRNA，能夠調控多種與肺癌相關的抑癌基因和蛋白，從而抑制腫瘤發生、發展[3-5]。研究顯示，miR-498在肺腺癌組織中表達減少[6]。本文通過觀察胸腔鏡肺葉切除術聯合埃克替尼治療中晚期肺腺癌患者的療效，同時監測治療前后患者血清Ape1/Ref-1、miR-498水平的變化，旨在探討胸腔鏡肺葉切除術聯合埃克替尼治療中晚期肺腺癌的機制，從而為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2015年3月至2017年3月收治的62例中晚期肺腺癌患者為研究對象，納入標準：(1)確診為肺腺癌，且未見遠處轉移；(2)根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)分期標準為ⅡB～ⅢA期患者；(3)近期未做過抗腫瘤治療；(4)患者的基因檢測為表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性，對靶向藥物埃克替尼治療敏感。排除標準：(1)其他類型肺癌；(2)精神障礙患者；(3)嚴重組織疾病。采用隨機數字表法將其分為研究組(n=31)與對照組(n=31)。研究組中男15例，女16例；年齡28～75歲，平均(39.81±3.63)歲；術后TNM分期：T1/2N2M0 4例，T3N1M0 9例，T3N2M0 10例，T4N0/1M0 8例。對照組中男17例，女14例；年齡26～76歲，平均(38.89±3.58)歲；術后TNM分期：T1/2N2M0 5例，T3N1M0 10例，T3N2M0 9例，T4N0/1M0 7例。兩組患者的性別、年齡、分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本試驗經本院倫理委員會批準。所有家屬均知情同意。

1.2方法 對照組患者：行胸腔鏡肺葉切除術。對患者進行全身麻醉，胸腔鏡下采取手術，分離、解剖肺門結構，采用一次性腔內切割閉合器處理肺血管、支氣管和葉間裂，進行肺葉切除術，并清掃術區淋巴結。拆線后1～2 d根據患者具體情況，給予NP化療方案(順鉑30 mg/m2，靜脈注射，1～3 d；去甲長春花堿30 mg/m2，靜脈注射，1、8 d)，根據患者情況給予2～4周期化療，21 d為1個周期。化療前給予3 mg格拉斯瓊靜脈注射止吐，順鉑靜脈滴注前給予水化利尿，化療期間常規保肝治療。研究組患者在對照組基礎上給予鹽酸埃克替尼治療，劑量：每次125 mg，3次/日。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效比較 治療后2個月比較兩組患者的臨床療效，分為4個等級：完全緩解，所有腫瘤病灶消失；部分緩解，腫瘤病灶長徑總和縮小至70%以上；病情穩定，基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解，或有增加但未達進展；疾病進展，基線病灶長徑總和增加20%以上或出現新病灶。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數。

1.3.2生存質量評估 評價兩組患者治療前后的生存質量，包括軀體功能、社會功能、心理功能，評分越高，說明生存質量越好。

1.3.3血清Ape1/Ref-1、miR-498表達水平比較 治療前和治療后2個月，分別抽取患者外周靜脈血2 mL。抗凝處理后采用離心機離心，取血清進行冷凍保存，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測。

1.3.4安全性評價 比較兩組患者的不良事件發生率。

2 結 果

2.1兩組臨床療效指標比較 對照組完全緩解3例，部分緩解3例，穩定11例，進展14例，總有效率為19.35%；研究組完全緩解7例，部分緩解9例，穩定12例，進展3例，總有效率為51.61%。研究組總有效率高于對照組(χ2=7.05，P=0.007 9)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組生存質量評分比較 治療前兩組患者生存質量各項目與總分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組的軀體功能、社會功能、心理功能評分和生存質量總分顯著高于對照組(t=5.594，P<0.001)。見表2。

表2 兩組生存質量評分的比較(分，

2.3血清Ape1/Ref-1、miR-498的水平比較 治療前，兩組患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表達水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表達水平均顯著下降，且研究組血清Ape1/Ref-1、miR-498水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(t=2.294、2.134，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清Ape1/Ref-1、miR-498水平>的比較

3 討 論

肺癌的發病率和病死率在惡性腫瘤中居首位，嚴重威脅著患者的生命健康。肺腺癌治療方法有保守治療和手術治療，但預后較差，患者遠期生存率較低，生活質量較差。而有效的治療方法可以延長患者生存率、提高患者的生活質量。因此對于患者盡可能延長其生存時間，保證生活質量尤為重要。胸腔鏡手術治療效果顯著，手術創傷小，平均住院時間短，術中出血量少，并且術后并發癥少，患者機體功能恢復快[7]、術后輔助化療耐受性較好[8]。研究顯示，胸腔鏡術后并發癥發生率較低，有助于患者全程的化療治療[9]。而目前研究較多的分子靶向治療也有助于提高肺癌患者的療效。EGFR是一種人表皮生長因子受體，當與其配體結合后，能夠激活下游信號通路，導致腫瘤細胞增殖，抗凋亡能力提高，更易于侵襲和轉移。埃克替尼為我國研發的新藥，有臨床試驗顯示，埃克替尼和吉非替尼均可顯著改善肺癌患者的生活質量，并且埃克替尼總不良反應發生率顯著低于吉非替尼[10]。本研究采用胸腔鏡肺葉切除術聯合埃克替尼對中晚期肺腺癌患者進行治療，結果顯示，研究組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，并且研究組患者生存質量評分明顯優于對照組患者(P<0.05)，說明單用胸腔鏡肺葉切除術對患者的治療療效并不理想，而聯合使用鹽酸埃克替尼后能明顯提高臨床療效，能更好地控制患者的病情，改善患者的生活質量。原因可能為該藥可以阻斷癌細胞的傳導信號通路，抑制血管生長，進而達到抗腫瘤效果。

血清Ape1/Ref-1是一種保守的多功能蛋白，在多種惡性腫瘤中高度表達，參與腫瘤的發生和發展。有研究顯示，Ape1是腫瘤相關基因，與腫瘤細胞的惡性轉化、轉移、增殖和凋亡密切相關，且Ape1過表達可以提示肺癌患者的預后較差；miR-498是一種抑癌miRNA，可調節與肺癌相關的抑癌基因或蛋白，從而調控腫瘤的發生和發展，能夠抑制A549細胞的增殖[3-6]。

本研究結果顯示，治療前兩組患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表達水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表達水平均顯著下降，且研究組血清Ape1/Ref-1、miR-498水平明顯低于對照組(P<0.05)。有研究顯示，埃克替尼能夠有效降低肺癌患者VEGF的表達，抑制新生血管形成[11]。以上研究結果提示降低VEGF，抑制腫瘤血管生成的作用是通過調節Ape1/Ref-1、miR-498的表達來實現的。

綜上所述，采用胸腔鏡肺葉切除術聯合鹽酸埃克替尼治療中晚期肺腺癌，能有效改善患者生活水平，調節機體Ape1/Ref-1、miR-498表達，提高臨床療效。