生化及炎癥指標在新型冠狀病毒肺炎患者中的變化特征和應用價值

呂 寧，陸加剛，羅莎莎，肖顏玉，吳 馳，張文萍，曲久鑫

(深圳市第三人民醫院檢驗科，廣東深圳 518020)

新型冠狀病毒病肺炎(COVID-19)的病原體為新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)，該病的暴發和流行已成為國際關注的突發公共衛生事件。臨床生化檢驗作為常規臨床檢驗的主要組成部分，可直接反映人體生理狀態及心臟、肝臟、腎臟等多種器官的功能，對其進行分析可了解有關疾病的生化基礎，疾病發生和進展中的變化[1]。SARS-CoV-2對不同器官的損傷與臨床表現密切相關，除導致肺炎，還會損傷心臟、肝臟、腎臟等多個臟器，導致相關的生化指標出現異常[2]。與輕型患者相比，重型或危重型患者的變化更顯著[3-4]。炎性指標中的C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6也可在病毒感染后升高，靈敏地反映機體的感染情況和恢復程度[5]。但前期研究存在樣本例數少，重癥患者占比高，較少關注感染早期的變化特征等問題。

本文納入深圳地區246例COVID-19確診感染患者，分析不同臨床分型患者在入院后首次進行27項常規生化指標和炎癥指標檢測的結果，探討COVID-19患者感染早期的生化和炎癥指標變化特征與臨床癥狀間的相關性，及其對重癥患者進行早期快速分類的鑒別診斷價值，有助于臨床對不同患者進行個性化評估，了解基礎狀態，實現精準治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年12月至2020年2月在本院住院的246例COVID-19確診患者為研究對象，其中男119例，年齡2～81歲，中位年齡44.0歲；女127例，年齡1～72歲，中位年齡45.0歲。根據患者病情，將輕型和普通型患者分為輕癥組，共198例，其中輕型7例、普通型191例；將重型和危重型患者分為重癥組，共48例，其中重型36例、危重型12例。246例患者的相關臨床資料見表1。

表1 246例COVID-19患者的臨床資料

組別n主要癥狀[n(%)]發熱咳嗽、咳痰呼吸困難肌肉酸痛頭痛腹瀉武漢暴露史[n(%)]是否總體246169(68.7)89(36.2)13(5.3)10(4.1)11(4.5)6(2.4)166(67.5) 80(32.5)輕癥組198125(63.1)64(32.3)7(3.5)9(4.5)7(3.5)3(1.5)134(67.7)64(32.3)重癥組4844(91.7)25(52.1)6(12.5)1(2.1)4(8.3)3(6.3)32(66.7)16(33.3)

1.2診斷和分型標準 患者符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[6]的確診標準，經核酸檢測確認。分型標準：(1)輕型，臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。(2)普通型，具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。(3)重型，符合以下任何一條即可診斷，出現氣促，呼吸頻率≥30次/分鐘；靜息狀態下，血氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mm Hg。肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%者按重型管理。(4)危重型，符合以下情況之一者即可診斷，出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療[6]。

1.3方法 所有患者于入院首日清晨采集空腹靜脈血，經離心分離血清后檢測27項指標，包括炎癥指標：CRP、PCT、IL-6；肝功能檢測指標：總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)、堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ-谷胺酰轉肽酶(GGT)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)；心肌酶檢測指標4項：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)；血脂檢測指標：三酰甘油(TG)、總膽固醇(CHOL)；腎功能檢測指標：尿酸(UA)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)、腎小球濾過率(eGFR)；電解質檢測指標：鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)、氯離子(Cl-)。各指標參考范圍如下：CRP<8 mg/L，PCT<0.1 ng/mL，IL-6 0～7 pg/mL，TP 65～85 g/L，ALB 40～55 g/L，PA 200～400 mg/L，ALP 45～125 U/L，ALT 0～45 U/L，GGT 0～49 U/L，CHE 5 000～12 000 U/L，TB 1.7～21.0 μmol/L，DB 1.7～6.8 μmol/l，TBA 0～15 μmol/L，CK 50～310 U/L，CK-MB 0～5 ng/mL，LDH 109～245 U/L，AST 0～45 U/L，TG 0.56～1.70 mmol/L，CHOL 2.86～5.98 mmol/L，UA 214～488 μmol/L，Urea 3.1～8.0 mmol/L，Cr 57～97 μmol/L，Cys-C 0.00～1.21 mg/L，eGFR 90～250 mL/min，K+3.5～5.5 mmol/L，Na+135～145 mmol/L，Cl-96～108 mmol/L。

1.4儀器與試劑 生化指標檢測使用西門子ADVIA2400生化分析儀及專用配套試劑；炎癥指標PCT、IL-6使用羅氏E 601電化學發光免疫分析儀及專用配套試劑，所有項目嚴格按照儀器和試劑說明書進行操作。所有檢測項目嚴格執行每日室內質控，近期通過國家衛生健康委員會臨床檢驗中心或廣東省臨床檢驗中心的室間質評。

2 結 果

2.1COVID-19患者生化和炎癥指標的檢測情況 兩組患者CRP、PCT、IL-6、TP、ALB、GGT、DBIL、CK-MB、LDH、AST、Urea、Cr、Cys-C、Cl-水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組COVID-19患者生化及炎癥指標的比較

組別nALB(g/L,x±s)PA(mg/L,x±s)ALP(U/L,x±s)ALT[U/L,M(P25,P75)]GGT[U/L,M(P25,P75)]輕癥組19843.14±3.17191.56±63.9168.63±31.9318(12,27)23.0(15.0,35.5)重癥組4839.88±4.22143.89±65.7963.00±23.7126(19,40)40.5(24.0,57.0)P<0.010.8480.2050.727<0.01

組別nCHE(U/L,x±s)TBIL[mmol/L,M(P25,P75)]DBIL[mmol/L,M(P25,P75)]TBA[mmol/L,M(P25,P75)]輕癥組1987 945.08±1 474.3112.10(8.48,16.80)4.10(2.90,5.80)3.90(2.60,7.20)重癥組487 187.61±1 677.8210.45(7.95,18.88)4.45(3.45,7.95)4.10(2.70,6.98)P0.2990.6950.0330.841

組別nCK[U/L,M(P25,P75)]CK-MB[ng/mL,M(P25,P75)]LDH[U/L,M(P25,P75)]AST(U/L,x±s)TG[mmol/L,M(P25,P75)]輕癥組19856.5(30.00,87.50)0.70(0.53,1.08)197.00(165.00,243.00)26.51±17.370.99(0.72,1.58)重癥組4871.85(46.00,116.50)0.94(0.68,1.52)272.50(200.50,424.30)36.05±20.421.04(0.77,1.30)P0.179<0.01<0.01<0.010.802

組別nCHOL(mmol/L,x±s)UA(mmol/L,x±s)Urea[mmol/L,M(P25,P75)]Cr(mmol/L,x±s)Cys-C(mg/L,x±s)輕癥組1984.21±1.03290.45±96.173.66(2.94,4.31)62.15±17.040.76±0.15重癥組484.18±1.11263.70±99.614.34(3.55,5.44)77.95±29.701.05±0.32P0.4510.559<0.01<0.01<0.01

組別neGFR(mL/min,x±s)K+[mmol/L,M(P25,P75)]Na+(mmol/L,x±s)Cl-[mmol/L,M(P25,P75)]輕癥組198112.80±26.293.91(3.66,4.20)137.82±10.11104.10(101.85,105.80)重癥組4891.32±19.923.87(3.54,4.20)135.97±3.54100.95(98.60,104.28)P0.6110.4210.951<0.01

2.2炎癥指標CRP、PCT、IL-6對兩組COVID-19患者的診斷價值 CRP、PCT和IL-6單獨檢測時診斷重癥COVID-19患者的AUC分別是0.840、0.817、0.768，靈敏度分別為81.25%、68.75%、64.29%，特異度分別為75.76%、79.80%、84.28%。CRP對重癥COVID-19患者的診斷效能優于IL-6、PCT。因確診患者的PCT中位水平在參考范圍(<0.1 ng/mL)內，不納入聯合診斷評估，聯合CRP和IL-6診斷重癥COVID-19患者的AUC為0.851，特異度和靈敏度分別73.23%和85.42%，優于CRP、PCT和IL-6單獨檢測的診斷效能。見表3。

表3 CRP、PCT、IL-6診斷重癥COVID-19患者的ROC曲線分析

3 討 論

冠狀病毒(CoV)在自然界廣泛存在，近年來頻繁出現和引起暴發感染。SARS-CoV-2基因組序列特征與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)有明顯區別[7-9]。患者中以輕癥患者為主，重癥患者占19.5%(48/246)，其中有3例患者死亡，這一比例與中國疾病預防控制中心的全國流行病學數據以及鐘南山團隊調查的全國數據基本一致[10-11]。

SARS-CoV-2感染后大多數患者表現為輕度、中度癥狀，隨病程進展可出現不同器官功能的損傷。SARS-CoV-2主要結合宿主細胞的人血管緊張素轉化酶2(ACE2)進入細胞內繁殖并損傷細胞，而ACE2除在肺泡上皮細胞高表達外，其他組織如呼吸道、心臟、肝臟、腎臟、胃腸道中也有表達，因此病毒可引起多器官受損[12]。此前研究發現，COVID-19患者的生化及炎癥相關指標可出現ALB水平下降，LDH水平升高，CK升高，肌紅蛋白增高，少見輕度低鈉血癥及低鉀血癥，這些指標的變化出現于部分患者中，且受患者基礎性疾病和多器官損害程度影響較大[7]。本研究通過分析246例COVID-19患者的入院時生化及炎癥指標檢測結果，對比不同分型患者在感染早期生化及炎癥指標的水平差異，觀察病毒感染與器官損傷的相關性，總結變化特點，探討上述指標用于評估病情，鑒別分型的應用價值。

本研究中多數患者在入院時生化指標多在參考范圍內，提示SARS-CoV-2感染早期沒有過度累及肝臟、腎臟、心臟等器官。對比輕癥組，重癥組患者共有14個生化及炎癥指標差異有統計學意義(P<0.05)，但僅LDH、CRP、IL-6高于參考范圍。重癥組中肝功能指標TP和ALB水平低于輕癥組，提示重癥患者的肝臟合成轉化功能受損。與肝細胞膜損傷有關的AST水平在重癥組中高于輕癥組，差異有統計學意義(P<0.01)，但仍在參考范圍內。與膽管損傷高度相關的生化指標GGT水平在重癥組中顯著高于輕癥組，差異有統計學意義(P<0.01)。由于膽管上皮細胞特異性表達ACE2，比肝細胞高20倍，推測重癥患者的肝臟異常可能不是由于病毒直接損傷肝細胞，而是由膽管細胞功能障礙等原因引起的，如治療藥物毒性和全身炎癥反應誘導的繼發性肝臟損傷[12-13]。重癥組CK-MB、AST水平高于輕癥組，但均在參考范圍內，提示兩組患者的心臟累及程度均較輕。另外重癥組LDH水平顯著高于參考范圍，推測所有LDH的異常升高與LDH在組織中分布廣泛有關，心、肺、腎等組織受損時均可使LDH升高，存在累積效應。

SARS-CoV-2感染還可能造成腎臟損傷，約3%～10%感染SARS-CoV-2的患者腎功能出現異常，包括Cr或尿素氮升高，7%的患者出現急性腎損傷[14]。本研究中重癥組患者腎功能3項指標中Urea、Cr、Cys-C的水平高于輕癥組，差異有統計學意義(P<0.01)，但處于參考范圍內，提示輕、重癥患者在感染早期均沒有發生嚴重的腎損傷。

SARS-CoV-2感染會促進細胞因子的分泌，這些細胞因子又將淋巴細胞和白細胞募集到感染部位，誘發體內細胞因子發生“炎癥風暴”，過度的炎性反應也會引起組織損傷和病情加重。本研究中重癥組患者的炎癥相關指標CRP、IL-6高于參考范圍，但PCT在參考范圍內，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，與文獻報道結果相似[4-5]。采用ROC曲線分析CRP、PCT和IL-6對COVID-19重癥患者的診斷鑒別價值，CRP、PCT和IL-6單獨檢測診斷重癥患者的AUC分別為0.840、0.817、0.768，靈敏度分別為81.25%、68.75%、64.29%，特異度分別為75.76%、79.80%、84.28%。CRP對重癥患者的診斷效能優于IL-6、PCT。同時，CRP與IL-6聯合檢測診斷重癥COVID-19患者的AUC為0.851，特異度和靈敏度分別為73.23%和85.42%，優于CRP、PCT和IL-6單獨檢測的診斷效能。

4 結 論

本研究對COVID-19患者的入院時生化及炎癥指標分析后結果提示感染早期患者的肝臟、腎臟、心臟損傷較輕，但重癥患者的損傷程度有加重趨勢。主要表現為蛋白合成減少、GGT、LDH明顯升高。由于病毒激活體內的炎性反應，患者的炎癥相關指標CRP、IL-6出現升高，重癥患者升高更為顯著，聯合檢測CRP和 IL-6 對 COVID-19病情分型有一定的鑒別診斷價值，可判斷患者病情的動態變化，有利于臨床采取更為合理的治療方案。本研究不足之處為部分患者的入院時間與其發病時間不一致，住院期間沒有結合其他特異性指標如抗體進行動態監測，以更好地評估COVID-19患者的治療效果和臨床結局。