外周血生化指標對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值*

周思源，周 楊，毛 祎，周洪興，馮同保△

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院：1.檢驗科；2.病理科；3.心胸外科，江蘇常州 213000)

乳腺癌是嚴重威脅全球女性健康的最常見惡性腫瘤之一，亦是我國女性中最常見的惡性腫瘤[1]。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌早期的主要轉(zhuǎn)移部位，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響乳腺癌的分期診斷、制訂治療方案及判斷預(yù)后情況的重要因素[2]。目前腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是乳腺癌患者的常見治療方法，但可能破壞局部淋巴系統(tǒng)及引起患側(cè)手臂淋巴水腫等并發(fā)癥[3]。因此術(shù)前確定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對乳腺癌的分期、手術(shù)方式的選擇等均具有十分重要的臨床價值。

目前判斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚缺乏簡單、快捷的生物學(xué)指標，而且外周血生化指標對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值少有文獻報道。本研究回顧性分析300例體檢健康者和306例乳腺癌患者的臨床和生化指標資料，分析兩組之間生化指標的差異，以及乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和未轉(zhuǎn)移患者之間生化指標的差異，同時分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，旨在探討外周血生化指標對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年12月至2018年7月在本院住院的306例女性乳腺癌患者為乳腺癌組，年齡27～89歲，平均(52.8±11.8)歲。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移126例(轉(zhuǎn)移組)，未轉(zhuǎn)移180例(未轉(zhuǎn)移組)，且均未發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移。納入標準：所有病例經(jīng)本院病理科對手術(shù)切除病灶行病理檢查證實為乳腺癌，且術(shù)前均未進行放化療等輔助治療。排除標準：合并其他惡性腫瘤及肝、腎等重要器官病變；患有感染性疾病及血液系統(tǒng)疾病；近期服用保肝及調(diào)脂藥物。同時選擇同期300例女性體檢健康者為對照組，年齡27～81歲，平均(48.3±8.6)歲。乳腺癌組和對照組研究對象年齡資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準通過。

1.2方法 采集所有研究對象清晨空腹靜脈血3 mL于促凝管中，2 136×g離心5 min，取上清液于3 h內(nèi)完成檢測。檢測指標：總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、脂蛋白(a)[LP(a)]、總膽汁酸(TBA)、腺苷脫氨酶(ADA)。以上生化指標均采用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀檢測，所有檢測項目質(zhì)控結(jié)果均在控。

2 結(jié) 果

2.1對照組和乳腺癌組生化指標的比較 結(jié)果顯示，乳腺癌組患者外周血中ALP、LDH、CK、CK-MB、BUN、UA、TG、α-HBDH、LP(a)、TBA水平顯著高于對照組(P<0.05)；TP、ALB、GLO、ALT、ALT/AST、CHE、DBIL、CREA、TC、HDL-C、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 生化指標在對照組和乳腺癌組間的比較[M(P25，P75)]

續(xù)表1 生化指標在對照組和乳腺癌組間的比較[M(P25，P75)]

2.2乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組生化指標的比較 乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者外周血中ALT/AST水平顯著低于未轉(zhuǎn)移組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CK-MB、CK-MB/CK水平高于未轉(zhuǎn)移組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各生化指標在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組之間的比較

續(xù)表2 各生化指標在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組之間的比較

2.3乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素 采用Logistic回歸進一步分析上述生化指標對乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，CK-MB/CK(P=0.006，β=3.209，Waldχ2=7.636，OR=24.744，95%CI：2.542～240.892)和TBIL(P=0.019，β=0.063，Waldχ2=5.508，OR=1.065，95%CI：1.010～1.122)是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，CK-MB/CK和TBIL每增加1個單位，乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別增加24.744倍和1.065倍。

3 討 論

轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是制約乳腺癌治療效果的關(guān)鍵因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)示乳腺癌患者預(yù)后不良[4]。因此，術(shù)前預(yù)測乳腺癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有十分重要的臨床價值。王曉英等[5]報道乳腺癌組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而Smad4與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)。此外血清可溶性白細胞介素-2受體[6]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9[7]、游離DNA[8]等指標均可用于預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究收集體檢健康者及乳腺癌患者外周血共計28個生化指標，統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，ALB、LDL-C、CK-MB等指標在對照組和乳腺癌組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，ALT/AST、CK-MB、CK-MB/CK在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進一步利用Logistic回歸分析表明CK-MB/CK(P=0.006)和TBIL(P=0.019)是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，可能對預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定價值。

膽紅素作為反映肝功能的一項常見指標，是血紅素在肝細胞內(nèi)經(jīng)過一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)分解代謝的終產(chǎn)物[9]。多因素Logistic回歸分析顯示，TBIL是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，TBIL每增加1 μmol/L，乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加1.065倍。提示TBIL在女性乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮重要的促進作用，具體作用機制有待深入研究。WYLD等[10]的研究表明，高膽紅素水平是伴有肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者預(yù)后不良的影響因素。CAO等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TBIL與伴有肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者生存時間顯著相關(guān)。此外，血清TBIL水平亦是胃癌患者總體生存率的獨立預(yù)測指標[12]。一項基于2 425例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究顯示，術(shù)前TBIL水平與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌5年總體生存率有關(guān)，然而，相比低TBIL水平的乳腺癌患者，高水平的患者死亡風(fēng)險下降40%[13]。這可能與膽紅素具有重要的抗氧化作用及參與調(diào)控腫瘤免疫有關(guān)[9]。此外，GAO等[14]基于469例我國直腸癌患者的研究結(jié)果表明，DBIL是直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，并且高水平的DBIL與腫瘤分化程度差及預(yù)后不良密切相關(guān)；相比DBIL≤1.50 μmol/L的患者，DBIL>3.50 μmol/L的直腸癌患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加1.926倍。本研究中，DBIL在淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組的和轉(zhuǎn)移組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明DBIL在不同腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值有所區(qū)別。

作為調(diào)節(jié)能量代謝的一種重要酶，CK可逆地催化磷酸基團從ATP轉(zhuǎn)移到肌酸生成磷酸肌酸。目前人體內(nèi)已鑒定出5種亞型，細胞質(zhì)中有3種亞型，即肌型(CK-MM)、腦型(CK-BB)和混合型(CK-MB)，線粒體中有2種亞型，即廣泛型(uMtCK)和肌膜型(sMtCK)[15]。CK和CK-MB是目前臨床上常見的生化檢測指標，一般被用于急性心肌梗死的輔助診斷。CHANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的CK-MB/CK常見于結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等腫瘤患者中，并與腫瘤分期高、肝轉(zhuǎn)移等不良事件密切相關(guān)。QIAN等[15]發(fā)現(xiàn)線粒體肌酸激酶(uMtCK)可抑制乳腺癌細胞凋亡而加速其生長，并與乳腺癌患者無進展生存期和總生存期降低顯著相關(guān)，提示uMtCK可能成為預(yù)測乳腺癌預(yù)后不良的標志物[15]。本研究利用多因素Logistic回歸進行分析，結(jié)果顯示，CK-MB/CK是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，關(guān)于CK-MB及CK調(diào)控乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體機制有待進一步研究。

4 結(jié) 論

綜上所述，CK-MB/CK和TBIL是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，提示CK-MB/CK和TBIL可能是診斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移簡便、快捷的生物學(xué)指標，臨床應(yīng)該重視乳腺癌患者外周血生化指標的檢測結(jié)果，可為乳腺癌患者手術(shù)方式的選擇及預(yù)后等診療過程提供參考。