利拉魯肽對老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝的影響

董智慧 薛君 張雅楠 (內蒙古包鋼醫院老年病科，內蒙古 包頭 014010)

2型糖尿病(T2DM)是主要的糖尿病類型，主要發生于中老年人群，可引發消瘦或肥胖、多飲多尿、全身乏力等癥狀。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是T2DM的常見并發癥，是一類非明確肝損傷因素引起的以肝細胞脂肪沉積過度為主要特征的臨床綜合征。T2DM合并NAFLD患者出現肝硬化與各類血管病變的風險相對較大，故對T2DM合并NAFLD的治療一直是臨床研究的重點。利拉魯肽是臨床常用的降糖藥物，諸多研究證實其對T2DM具有確切療效，但鮮有報告提及該藥對T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝的調節作用如何〔1～3〕。本研究探討利拉魯肽對T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年6月至2019年10月于內蒙古包鋼醫院接受診治的老年T2DM合并NAFLD患者62例，隨機分為觀察組與對照組各31例。觀察組男17例，女14例；年齡60～80〔平均(70.25±7.23)〕歲；T2DM病程1～9年，平均(5.12±3.22)年；NAFLD病程4個月至2年，平均(1.01±0.42)年。對照組男18例，女13例；年齡62～79歲，平均(70.61±7.40)歲；T2DM病程1～10年，平均(5.49±3.28)年；NAFLD病程3個月至2年，平均(1.16±0.38)年。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。研究已獲醫院醫學倫理委員會審批。

1.2入選標準 納入標準：①T2DM的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔4〕中的相關標準；②NAFLD的診斷參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南》〔5〕中的相關標準；③臨床資料完整；④近1個月內未接受過降糖降脂治療；排除標準：①有藥物過敏反應；②合并自身免疫性疾病；③合并其他影響糖脂代謝的疾病；④合并感染性疾病；⑤合并酮癥酸中毒。

1.3方法

1.3.1對照組 進行常規飲食干預與運動指導。二甲雙胍片口服，初始劑量為250 mg/次，2次/d，隨餐服用；根據患者血糖狀況可每周將單次劑量增加250 mg，最高1 000 mg/次，2次/d。熊去氧膽酸膠囊口服，250 mg/次，1次/d。連續給藥3個月。

1.3.2觀察組 在對照組基礎上，觀察組聯合利拉魯肽注射液治療，皮下注射，初始劑量0.6 mg/次，1次/d，次周加量至1.2 mg/次，1次/d，第3周開始保持劑量為1.8 mg/次，1次/d。保持給藥3個月。

1.4觀察指標 ①分別在治療前1 d和治療結束次日，抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心后取血清，采用全自動生化分析儀(日立7600-020)檢測血糖指標〔空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)〕、血脂指標〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕、肝功能指標〔谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)〕水平；采用彩色多普勒超聲診斷儀，按肝臟內回聲衰減度將脂肪肝分成3度(輕度：近場回聲加強、遠場回聲無顯著衰減，可見肝臟內管狀結構；中度：近場回聲加強、遠場回聲顯著減弱，肝臟內管狀結構模糊；重度：近場回聲加強、遠場回聲大幅減弱甚至無回聲，肝臟內管狀結構不清晰)。②記錄兩組不良反應，不良反應發生率=(頭痛、頭暈例數與胃腸道反應例數之和/患者總例數)×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較 治療前兩組血糖指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2 h PG和HbA1c水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比較

2.2兩組TG、TC、LDL-C水平比較 治療前兩組血脂水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組TG、TC、LDL-C水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3NAFLD彩超分度 治療前兩組彩超分度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組輕度患者占比較治療前提高，中度、重度患者占比較治療前降低，且治療后觀察組輕度患者占比高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后TG、TC、LDL-C水平比較

表3 兩組治療前后彩超分度比較〔n(%),n=31〕

2.4兩組ALT、AST水平比較 治療前兩組轉氨酶水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組ALT、AST水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后ALT、AST水平比較

2.5兩組不良反應發生率比較 給藥期間，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.267，P=0.301)。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較〔n(%)，n=31〕

3 討 論

T2DM是內分泌科常見疾病，患者的主要特征之一是胰島素抵抗。目前，臨床上普遍認為胰島素抵抗會導致肝細胞過度蓄積脂質，并可提高機體對內源性損害因子的敏感度，在此基礎上，被激活的損害因子可通過炎癥反應、氧化應激進一步損害機體肝細胞，造成肝功能嚴重下降，這也是T2DM并發NAFLD的一項重要機制〔6，7〕。

目前，臨床上主要通過長期用藥的方式控制T2DM合并NAFLD患者的病情。其中，二甲雙胍屬降糖藥，作用機制主要為增加葡萄糖的利用、抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取、降低肝糖原輸出〔8〕。熊去氧膽酸則能阻礙肝臟膽固醇的合成、減少肝臟脂肪含量、降低肝臟及血清中的TG水平，是治療NAFLD的常用藥物〔9〕。李有清〔10〕研究報告指出，熊去氧膽酸可改善NAFLD患者的胰島素抵抗及肝酶學異常，提高患者的肝功能。李海玲等〔11〕研究結果顯示，二甲雙胍在T2DM合并NAFLD治療中的應用效果具有一定局限性。若患者T2DM病情的控制效果不佳，胰島素抵抗未能有效改善，則NAFLD的治療也會受到較大影響。有研究指出，自噬在T2DM合并NAFLD中具有重要作用，而利拉魯肽能促進肝臟組織自噬，改善胰島素抵抗〔12，13〕。目前，關于利拉魯肽如何影響T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝的研究較少，本研究結果提示聯用利拉魯肽有利于降低患者的血糖及血脂水平、改善肝臟脂肪沉積、改善患者肝功能〔14〕。利拉魯肽屬胰高血糖素樣肽1類似物，能夠雙向調節胰島素分泌，進而調控血糖水平。楊翠萍〔15〕的一項動物試驗結果顯示，利拉魯肽可促進自噬，抑制脂肪沉積，進而改善肝功能。自噬是細胞的一項重要自我保護機制，在應激狀態下可作為適應性的免疫應答反應，而諸多研究顯示，自噬增加有利于提升胰島素敏感度，也利于保持胰島β細胞數量、結構與功能的穩定，調節自噬有望成為治療NAFLD的新方法〔16～18〕。本研究中，利拉魯肽能有效改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代謝，除目前已知的利拉魯肽的藥理作用，促進自噬可能也是其中的一項重要機制。此外，給藥期間觀察組不良反應發生率處于低水平，提示聯用利拉魯肽具有較高安全性。