中藥配方顆粒臨床等效性研究現狀探析

李泓樂，譚文紅

(1.昆明醫科大學 藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500；2.云南中醫藥大學 民族醫藥學院，云南 昆明 650500)

國內自20世紀20年代起就有了將傳統中藥飲片分煎配方使用的研究和嘗試[1-4]。從生產工藝角度看，以單味飲片規范化煎煮的標準湯劑作為對照制成的配方顆粒缺少共煎對照[5]，并不能反映配方顆粒與傳統飲片的等效性。其臨床研究應以具體方劑為對比，考察各類方劑是否適合使用配方顆粒，是否有方劑分煎與合煎的療效和安全性差異，以此界定配方顆粒的適用范圍，指導臨床用藥[6]。結合中藥飲片相關法律、法規和政策文件，以“配方顆粒”“Meta分析”“類風濕性關節炎”“獨活寄生湯”等為關鍵詞，檢索分析20世紀80年代至今的配方顆粒臨床等效性相關文獻。檢索的數據庫包括CNKI、萬方、維普、超星、百鏈、SCI-HUB、PubMed等。

1 臨床等效性研究現狀

1.1 支持配方顆粒與傳統飲片等效的證據

4篇Meta分析[7-10]均得出配方顆粒臨床療效優于傳統飲片的結論，然而其作者均認為多數供研究的文獻質量較低，影響了結論的可靠性，Meta分析還需要更多高質量證據。詳見表1。

表1 現有的配方顆粒與傳統飲片Meta分析研究比較

以獨活寄生湯方治療類風濕性關節炎的研究為例，配方顆粒和傳統中藥飲片湯劑治療的效果基本相當或接近[6，15-20]。部分文獻不僅采用了諸如《類風濕關節炎診斷及治療指南》的西醫診斷標準選擇納入研究的類風濕性關節炎患者，而且參照了《中醫病證診斷療效標準》，納入的患者均辨證為寒濕痹阻證[15-16，18-20]，一律采用獨活寄生湯治療，符合中醫藥理論。然而，有3篇沒有辨證選擇(或沒有提及辨證選擇)納入研究的患者[6，17，19]。詳見表2。

1.2 不支持配方顆粒與傳統飲片等效的證據

石膏和知母[24]、生脈散[25]、四逆湯[25]、灌腸方[26]、黃連解毒湯[27-28]等方劑和藥對，其單煎(分煎)與合煎(共煎)的療效差異明顯，宜應用傳統飲片，以保證療效。四逆湯的分煎與合煎安全性差異明顯[25]，提示對于含毒性飲片的方劑來說，以配方顆粒應用要有確切證據，以保證用藥安全性。

表2 以獨活寄生湯治療類風濕性關節炎為例進行配方顆粒與傳統飲片療效對比

3篇Meta分析[21-23]均得出獨活寄生湯(傳統湯劑，聯合西藥或不聯合)治療類風濕性關節炎的臨床療效和安全性較好的結論，然而其作者均認為納入研究的文獻質量較低，影響了結論的可靠性，還需要更多高質量臨床療效研究證據。見表3。

表3 獨活寄生湯(傳統湯劑)治療類風濕性關節炎的Meta分析證據[21-23]

2 存在問題

2.1 配方顆粒的臨床研究不規范，部分研究忽略了中醫藥理論

目前，配方顆粒在中醫臨床的應用已相當廣泛，除去政策允許的二級及以上中醫院試用之外，鄉鎮衛生院、中醫館、診所等機構均在大規模應用配方顆粒。配方顆粒的價格往往是傳統飲片的2～3倍，導致試點企業與醫療機構共同逐利，處于試用期的配方顆粒實際上已經在試點范圍之外銷售和使用，其臨床等效性評價以及安全性考察迫在眉睫。

目前，《中藥配方顆粒臨床研究的技術要求》尚未出臺，部分配方顆粒的臨床研究參照的標準是《中藥新藥臨床研究一般原則》，該標準規范的是固定方劑對于適宜證候的療效和安全性研究，并不適合傳統飲片和配方顆粒。已有的臨床研究被認為不夠規范，一方面是沒有應用隨機化和盲法，一方面是未提及隨機化和盲法的實施方法，導致大量臨床研究不能被系統化，《中藥配方顆粒臨床應用指導原則》的制定缺乏依據。然而，配方顆粒臨床研究的主要問題是中醫藥理論的缺失，部分研究沒有辨證選擇(或沒有提及辨證選擇)納入研究的患者，可能導致本可以避免的不良反應的發生，影響療效和臨床研究結果。

2.2 配方顆粒的臨床應用欠規范

中藥配方顆粒應作為傳統中藥飲片的補充，而不是替代，并不是所有方劑和藥對都可以作為配方顆粒應用。然而，近19年的試點期間，《中藥配方顆粒臨床應用指導原則》遲遲沒有出臺，臨床中醫師用藥沒有依據，難以判斷哪些方劑和藥對不適合應用配方顆粒，這在一定程度上增加了用藥風險，難以保證患者用藥的療效和安全性。

3 討論

3.1 規范配方顆粒臨床研究，貫徹中醫藥理論，建立適合配方顆粒(中藥飲片)的臨床評價體系

對配方顆粒和傳統飲片湯劑進行臨床評價和臨床應用應以中醫藥理論的指導為根本。除了應用隨機化、盲法、多中心臨床試驗等規范、嚴謹的評價方法、參照西醫疾病診斷標準，最主要的是按照中醫疾病與證候診斷標準，辨證選擇研究的患者，以保證研究結果的科學性。在臨床評價、臨床應用等方方面面貫徹中醫藥理論，才是守正。對于已有的臨床證據，即使沒有按照隨機化和盲法原則，也應認為有參考價值。鑒于中醫藥理論下的患者個體的體質特異性和證候多樣性是不能被忽略的，隨機化往往難以實施，固定處方往往不能適應每個患者。因此，同時滿足現代臨床研究原則和中醫藥理論是不現實的，傳統飲片和配方顆粒的臨床研究應當有其獨立的體系，發揮中醫藥辨證、個性化施治的優勢。

3.2 研究《中藥配方顆粒臨床應用指導原則》，確定配方顆粒適用范圍

建議主管部門盡快出臺《中藥配方顆粒臨床應用指導原則》，盡早規范臨床用藥。對于臨床有效性和安全性證據不足的方劑和藥對，應規定暫不允許以配方顆粒應用，依舊使用傳統飲片配方。有學者提出研究基礎方劑顆粒與配方顆粒配合使用，可以彌補配方顆粒共煎缺失的不足。然而，基礎方劑只能加味，做不到減味，無法體現飲片的靈活加減?；A藥對顆粒比基礎方劑顆粒更有優勢，如石膏和知母的共煎藥對方便靈活加減，保持了共煎的療效優勢，更有應用前景。對于不宜分煎的方劑和藥對，應當納入非配方顆粒適用的方劑和藥對目錄中。在適用范圍內使用配方顆粒，保證療效和安全性，才能促進其健康持續發展。