肝郁證與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系及預(yù)后相關(guān)性研究

★ 吳輝淵（江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

胃癌是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，具有發(fā)病率高，死亡率高的特點(diǎn)，全球2018年胃癌排在全部惡性腫瘤的第5位，新發(fā)病例數(shù)約103萬［1］。古代文獻(xiàn)中無“胃癌”病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)及特征，可以歸于“食痹”“伏梁”“胃積”“胃脘痛”“反胃”“噎隔”“虛勞”“積聚”等疾病范疇［2］。早期胃癌和局部進(jìn)展期胃癌的主要治療手段是手術(shù)切除［3］，中醫(yī)藥治療是胃癌術(shù)后重要的治療手段。肝氣郁結(jié)是胃癌術(shù)后常見證型，本文通過統(tǒng)計(jì)肝郁證與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系，并進(jìn)一步分析其對(duì)胃癌預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在16～70歲；②胃癌切除術(shù)后，病理明確為胃腺癌、胃低粘附性癌；③未患其它器官組織惡性腫瘤；④無影響生存期的其它疾病；⑤無精神神經(jīng)病癥；⑥患者愿意接受隨訪觀察，可評(píng)估無病生存期及總生存期。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②術(shù)后病理診斷為其它類型惡性腫瘤，包括胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃惡性淋巴瘤、胃間質(zhì)瘤；③合并其它種原發(fā)惡性腫瘤；④合并有其它嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重器官功能不全、急性冠脈綜合征、腦血管意外、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥等；⑤思維及理解障礙患者；⑥無其它影響肝臟疏泄功能的其它病癥。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《胃癌診治規(guī)范》（2018年版）。TNM分期依據(jù)AJCC/UICC胃癌分期第8版。中醫(yī)肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考陳家旭等［4］通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究得出的中醫(yī)肝郁證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括以下7個(gè)要素：①精神抑郁；②胸脅作脹或痛；③煩躁易怒；④善太息；⑤胸悶；⑥口苦；⑦脈弦。同時(shí)具備4條或4條以上即可診斷。

1.4 研究方法

1.4.1 研究對(duì)象 2014年7月1 日—2019 年7月1日在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的胃癌術(shù)后患者。

1.4.2 分組方法 本研究聯(lián)合前瞻性與回顧性方法，按標(biāo)準(zhǔn)納入80例胃癌患者通過中醫(yī)辨證分為肝郁證組和無肝郁證組，與80例慢性胃炎患者比較肝郁證的分布差異。

1.4.3 資料采集與患者隨訪 采用門診就診、住院治療和電話隨訪方式，記錄各種可能影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存的各方面因素，包括：年齡、性別、學(xué)歷、經(jīng)濟(jì)狀況、手術(shù)方式、病理類型與分級(jí)、臨床分期、每3～6個(gè)月復(fù)查腹部CT、腹部超聲、胃鏡、腫瘤標(biāo)志物。截止日期為2019年7月1日或出現(xiàn)終點(diǎn)事件（無瘤生存期＜DFS＞為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，總生存期＜OS＞為患者死亡）。失訪患者以最后一次隨訪時(shí)間作為刪失數(shù)據(jù)日期。

1.4.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，用Log-rank檢驗(yàn)比較各因素間差異。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌術(shù)后患者肝郁分布情況 80例胃癌術(shù)后患者中，有肝郁證者為54例，占67.5 %，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %（P＜0.000）。見表1。

表1 胃癌組與慢性胃炎組肝郁分布情況比較 例

2.2 肝郁與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系 肝郁的發(fā)生與年齡（P=0.017）、性別（P=0.002）、TNM分期（P=0.017）、學(xué)歷（P=0.003）、經(jīng)濟(jì)狀況（P=0.031）有關(guān)，與分化程度（P=0.443）、病理類型（P=0.538）無關(guān)。見表2。

表2 肝郁與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系 例/%

2.3 肝郁與胃癌術(shù)后預(yù)后的關(guān)系 肝郁證組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023）。見表3。肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。見表4。

表3 無瘤生存率比較

表4 總生存率比較

2.4 影響胃癌術(shù)后預(yù)后的單因素分析 影響胃癌術(shù)后無瘤生存期（DFS）的因素有分期、組織學(xué)分級(jí)、經(jīng)濟(jì)狀況、中醫(yī)治療及肝郁。影響胃癌術(shù)后總生存期（OS）的因素有組織學(xué)分級(jí)、分期、中醫(yī)治療及肝郁。見表5。

表5 影響胃癌術(shù)后無瘤生存期及總生存期的單因素分析

2.5 影響胃癌術(shù)后預(yù)后的多因素分析 將單因素分析有意義的因素進(jìn)入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示：肝郁、中醫(yī)治療、經(jīng)濟(jì)狀況是影響胃癌術(shù)后無瘤生存期的獨(dú)立因素。見表6。肝郁、中醫(yī)治療、組織學(xué)分級(jí)是影響胃癌術(shù)后總生存期的獨(dú)立因素。見表7。肝郁是胃癌術(shù)后無瘤生存期、總生存期的獨(dú)立影響因素。見圖1-2。

表6 影響胃癌術(shù)后DFS多因素分析

表7 影響胃癌術(shù)后0S多因素分析

圖1 無瘤生存率比較

圖2 總生存率比較

3 討論

肝郁證是肝郁氣滯證的簡稱，是指肝臟疏泄功能失常，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯所表現(xiàn)的臨床證候。肝體陰用陽，肝的疏泄功能是肝臟最基本的生理機(jī)能之一。正如唐宗海《血證論》所述：“木之性主于疏泄。”調(diào)節(jié)情志、促進(jìn)消化吸收功能、調(diào)控水液輸布代謝等方面是肝主疏泄主要表現(xiàn)。肝、胃在生理功能上相互依存。《素問·寶命全形集》中“土需木疏，土得木而達(dá)”和《素問·經(jīng)脈別論》中“食入于胃，散精于肝”，均指出肝的疏泄與胃的腐熟收納功能之間的密切相關(guān)；病因病機(jī)方面，肝疏泄功能失常，肝氣郁結(jié)，胃失和降，促使胃部疾病包括胃癌的發(fā)病。如《素問·通評(píng)虛實(shí)論》云：“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，指明情志異常與膈塞發(fā)病的因果關(guān)系。

胃癌發(fā)病，常因情志不舒、飲食不節(jié)等，導(dǎo)致胃失和降，痰濁、氣滯、血瘀、邪毒交阻于胃，積聚成塊，發(fā)為胃癌病。發(fā)病以正虛為本，因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜，因此，在胃癌術(shù)后常出現(xiàn)2個(gè)及以上的相兼證型，肝郁證的相兼證型包括肝郁脾虛證、肝郁腎虛、肝胃不和證、肝郁胃熱證、肝郁血瘀證、肝郁痰火、肝郁化火、肝郁痰濕等。在胃癌術(shù)后患者中，肝郁證是臨床常見證型，陳皓等［5］統(tǒng)計(jì)215篇文獻(xiàn)共得證型79個(gè)發(fā)現(xiàn)肝胃不和證頻次明顯高于其他證型。王非等［6］對(duì)48例胃癌術(shù)后患者觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年以肝胃不和為主。

肝郁證患者免疫功能明顯減低，中醫(yī)疏肝理氣治療可以調(diào)節(jié)患者免疫功能，達(dá)到治療疾病的目的。楊冬花等［7］研究表明：肝氣郁患者分子免疫及細(xì)胞功能顯著異常，使用柴胡疏肝散治療后能恢復(fù)正常。試驗(yàn)研究表明具有疏肝理氣功能的新加良附方能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤新生血管［8］。臨床研究表明新加良附顆粒能改善進(jìn)展期胃癌患者化療時(shí)的臨床癥狀及生活質(zhì)量，并減輕化療不良反應(yīng)［9］。

本研究結(jié)果顯示，高達(dá)67.5 %的胃癌術(shù)后患者有肝郁的表現(xiàn)，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %，提示胃癌術(shù)后患者肝郁證型多見。肝郁既是胃癌發(fā)病的病因，又是發(fā)病后病機(jī)轉(zhuǎn)化的結(jié)果，出現(xiàn)肝郁后可進(jìn)一步加重病情。胃癌肝郁的表現(xiàn)與年齡、性別、TNM分期、經(jīng)濟(jì)狀況、學(xué)歷有明顯的相關(guān)性。提示低齡胃癌患者、女性、低學(xué)歷、經(jīng)濟(jì)狀況差、病情分期晚的患者更易出現(xiàn)肝郁的表現(xiàn)。胃癌患者出現(xiàn)肝郁證型，既是臟腑功能異常的表現(xiàn)，又與社會(huì)心理密切相關(guān)。因此胃癌盡早發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除，鼓勵(lì)患者積極樂觀的面對(duì)疾病意義重大。

本研究顯示，肝郁組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023），肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。提示肝郁型胃癌患者遠(yuǎn)期療效明顯低于無肝郁組患者。既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相差較大，楊寶玉等［10］分析了胃癌術(shù)后338例患者的1年、3年、5年無瘤生存率分別為：79.0 %、53.0 %、44.7 %；1年、3年、5年總生存率分別為：95.0 %、65.3 %、53.0 %。與本研究相比較，無瘤生存率及總生存率均高于肝郁組，低于無肝郁組。在一定程度上提示肝郁證對(duì)胃癌術(shù)后預(yù)后的影響。

多因素分析顯示，肝郁、中醫(yī)治療、經(jīng)濟(jì)狀況是影響胃癌術(shù)后無瘤生存期的獨(dú)立因素。肝郁、中醫(yī)治療、組織學(xué)分級(jí)是影響胃癌術(shù)后總生存期的獨(dú)立因素。經(jīng)濟(jì)狀況影響無瘤生存期但不影響總生存期，考慮經(jīng)濟(jì)狀況差的胃癌術(shù)后患者發(fā)生肝郁證的概率更高，從而影響到無瘤生存期，中醫(yī)藥維持治療有助于延長總生存期，中醫(yī)藥治療費(fèi)用低廉，經(jīng)濟(jì)狀況不影響中醫(yī)藥的使用，下一步尚需更大規(guī)模的研究。胃癌術(shù)后患者通過中醫(yī)治療能明顯改善預(yù)后。肝郁型胃癌術(shù)后患者無瘤生存期及總生存期縮短，因此在胃癌術(shù)后患者的中醫(yī)藥治療過程中，應(yīng)把疏肝解郁作為改善預(yù)后的首選治法。