雄激素不敏感綜合征15 例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

曲玉清，王先令，竇京濤，呂朝暉，巴建明，杜 錦，裴 育，郭清華，母義明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 100853

雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)，又稱睪丸女性化綜合征，是一種靶細(xì)胞對(duì)雄激素部分或完全無反應(yīng)而導(dǎo)致的性腺發(fā)育障礙遺傳性疾病。該病發(fā)病率為1/99 000 ～1/13 000[1]。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為完全型雄激素不敏感綜合征(complete androgen insensitivity syndrome，CAIS) 和不完全型雄激素不敏感綜合征(incomplete androgen insensitivity syndrome，IAIS)[2]。由于其發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性明顯，臨床上容易誤診漏診。本研究對(duì)收治的15 例AIS 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)該疾病的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)，為AIS 的診治提供借鑒和參考，以降低誤診誤治率。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 1993 年1 月- 2019 年12 月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科住院確診的AIS 15例。診斷參考Wisniewski 等[3]提出的標(biāo)準(zhǔn)。CAIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1) 染色體為46，XY，性腺為睪丸的個(gè)體伴正常女性外陰表型；2) 未進(jìn)行性腺切除術(shù)情況下，青春期可自發(fā)女性化( 但沒有月經(jīng)初潮)，無論血清睪酮正常或增高都不會(huì)出現(xiàn)男性化；3) 青春期后明顯腋毛及陰毛稀少或缺失；4) 雄激素受體(androgen receptor，AR) 基因突變是確診的必要條件。IAIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：1) 染色體為46，XY ；2) 外生殖器模糊不清，表現(xiàn)為從女性外陰伴陰道盲端到男性外陰伴有尿道下裂，甚至可以為完全男性外生殖器而僅有不育；3) 性腺為睪丸；4) 睪酮和促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH) 水平正常或輕度升高；5)AR 基因突變可明確診斷。

2 方法 回顧性分析CAIS 和IAIS 的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理、治療等特點(diǎn)。

結(jié) 果

1 一般情況 15 例中，10 例CAIS 均表現(xiàn)為女性外陰，自幼按女性撫養(yǎng)，社會(huì)性別為女性。5 例IAIS 中，4 例外生殖器偏向于男性畸形，自幼按男性撫養(yǎng)，社會(huì)性別為男性；1 例外生殖器偏向于女性畸形，按女性撫養(yǎng)，社會(huì)性別為女性。15 例就診時(shí)及青春期啟動(dòng)時(shí)的平均年齡分別為(18.2±5.3)歲、(14.9±2.1) 歲；CAIS 患者性腺切除的平均年齡為(19.3±4.2) 歲。

2 臨床表現(xiàn) AIS 多數(shù)是以第二性征異常( 分化異常、發(fā)育異常) 就診。其中CAIS 患者中7 例以原發(fā)性閉經(jīng)、2 例以腹部包塊、1 例以外陰幼稚就診；IAIS 患者中4 例以外生殖器異常( 尿道下裂、陰蒂樣陰莖等)、1 例以陰莖短小和乳房發(fā)育就診。CAIS 患者表現(xiàn)為女性外陰(10/10)、乳房發(fā)育(10/10)、陰腋毛稀疏或缺如(8/10)、隱睪(8/10)；IAIS 患者部分表現(xiàn)為乳房發(fā)育(3/5)，外生殖器表現(xiàn)為兩性畸形，其中包括陰蒂樣陰莖/ 陰蒂肥大(5/5)、 尿 道 下 裂(4/5)( 表1)。15 例AIS 中，10 例發(fā)現(xiàn)隱睪，其中6 例隱睪位于腹股溝，2 例位于盆腔，其他2 例分別位于陰阜和大陰唇處。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 15 例AIS 染色體核型均為46，XY。其中10 例睪酮升高，5 例正常。其激素平均水平分別為睪酮(30.6±16.3) nmol/L( 正常范圍8.4 ～28.7 nmol/L)、LH(22.5±10.3) mIU/ml( 正常范圍1.5 ～9.3 mIU/ml)、FSH(13.6±8.3) IU/L ( 正常范圍1.4 ～18.1 IU/L)。

4 性腺病理 9 例CAIS 患者行性腺切除術(shù)，術(shù)后病理均證實(shí)為睪丸組織，主要表現(xiàn)為發(fā)育不良的曲細(xì)精管，精管內(nèi)生精細(xì)胞、支持細(xì)胞少且未見各級(jí)精母細(xì)胞及成熟精子，伴不同程度的間質(zhì)細(xì)胞增生( 圖1)。

表1 CAIS 和IAIS 的臨床表現(xiàn)Tab. 1 Clinical characteristics of CAIS and IAIS

圖 1 患者性腺切除術(shù)后的病理表現(xiàn)(HE×200) a:曲細(xì)精管； b:睪丸間質(zhì)細(xì)胞Fig. 1 Gonad pathological examination of the patient (HE×200) a: seminiferous tubule； b: leydig cells

5 治療 10 例CAIS 選擇了按女性性別撫養(yǎng)，9 例行性腺切除術(shù)，4 例術(shù)后行雌激素替代治療。激素替代治療后，女性體征明顯，乳房發(fā)育如常，與社會(huì)性別一致，患者滿意度良好。5 例IAIS 確診后，社會(huì)性別為男性者行睪丸固定術(shù)、尿道下裂修補(bǔ)及乳房整形術(shù)；社會(huì)性別為女性者，行肥大陰蒂切除及隱睪切除術(shù)。經(jīng)過住院期間的病情解釋及用藥指導(dǎo)，患者社會(huì)性別定位明晰，社會(huì)適應(yīng)度良好。

討 論

AIS 于1953 年由Morris 首次報(bào)道，其為46，XY 性腺發(fā)育異常中最常見的類型[5]。AIS 是一種X 連鎖隱性遺傳病，是由于X 染色體上的AR 基因突變所致，目前國(guó)外發(fā)現(xiàn)的可導(dǎo)致AIS 的AR 基因突變已超過900 多種[6]。由于基因突變或缺失，導(dǎo)致AR 異常，進(jìn)而導(dǎo)致雄激素對(duì)靶組織的作用發(fā)生障礙。而胚胎期男性的性分化和第二性征依賴于雄激素與AR 的結(jié)合，因此AIS 患者表現(xiàn)為性腺發(fā)育異常和外生殖器不同程度的女性化；而患者Y 染色體上的睪丸決定因子(SRY) 作用正常，在胚胎早期可正常分泌苗勒氏管抑制因子，從而抑制副中腎管發(fā)育為輸卵管、子宮和陰道上段，因此其內(nèi)生殖器為睪丸。本病是一種罕見病，且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，不容易及早識(shí)別。同時(shí)，患者就診時(shí)間通常較晚，也為后續(xù)的內(nèi)外生殖器的手術(shù)治療及激素替代治療帶來很大的挑戰(zhàn)。本組患者平均就診年齡為18.2±5.3 歲，也能體現(xiàn)出確診年齡偏晚。

AIS 無特異性臨床表現(xiàn)，甚至擁有相同基因突變的同一家庭中的成員表現(xiàn)也不盡相同，可從完全女性表型到完全男性表型[7]。CAIS 出生時(shí)多為女性表型，多按女性撫養(yǎng)，但與正常女性存在差異，如小陰唇發(fā)育不良、陰道盲端、子宮和卵巢缺如、性腺為睪丸( 多位于腹腔、腹股溝) 等。IAIS 臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，外生殖器性別難辨。本文中CAIS 患者均表現(xiàn)為女性外生殖器，主要臨床表現(xiàn)為乳房發(fā)育(10/10)、陰腋毛稀疏或缺如(8/10)、隱睪(8/10)；IAIS 患者的外生殖器表現(xiàn)為兩性畸形，主要臨床表現(xiàn)為陰蒂樣陰莖/ 陰蒂肥大(5/5)、尿道下裂(4/5)、乳房發(fā)育(3/5)。不僅其臨床表現(xiàn)多樣，就診原因也多樣。本組病例中，患者除了外生殖器異常，部分還以腹部包塊為就診原因。有研究發(fā)現(xiàn)在女性腹股溝疝患者中1% ～ 2% 為AIS[1,8]。也有研究建議新生兒期應(yīng)加強(qiáng)腹股溝及大陰唇處包塊的觸診和染色體的檢查，以早期發(fā)現(xiàn)AIS 患者[9]。隱睪同樣可以出現(xiàn)在其他疾病中，Radmayr等[10] 的研究中闡述，足月新生兒隱睪的發(fā)病率為1.0% ～ 4.6%，而早產(chǎn)兒隱睪的發(fā)病率升高至45%。錯(cuò)誤或延誤治療將導(dǎo)致不育并增加睪丸惡性腫瘤的發(fā)生率[11]。

AIS 患者性激素檢測(cè)方面的主要表現(xiàn)為睪酮可出現(xiàn)升高、正常兩種情況，且伴隨LH 升高、FSH正常。關(guān)于AIS 患者睪酮水平正常，可能的原因如下：1) 長(zhǎng)期升高的LH 使間質(zhì)細(xì)胞的LH 受體下調(diào)；2) 存在LH 不敏感；3) 睪酮合成過程中酶缺乏[12]。而FSH 不升高的原因?yàn)镕SH 主要受睪丸產(chǎn)生的抑制因子調(diào)控，因此在AIS 中其濃度不受影響[13]。本研究中的性腺激素結(jié)果也與前述研究一致，其中5 例患者睪酮在正常水平。因此，臨床工作中面對(duì)睪酮水平正常的性發(fā)育異常疾病也不能排除AIS 的診斷。本文15 例患者均為臨床診斷，住院期間未行基因突變檢測(cè)。但15 例患者比較完善的臨床資料及影像學(xué)、內(nèi)分泌激素檢查及部分患者的手術(shù)病理，充分印證了臨床診斷的確鑿。

目前AIS 治療的最棘手問題是性別選擇。有研究認(rèn)為性別決定應(yīng)基于生殖潛能、性功能、最簡(jiǎn)便的醫(yī)療處理、合適的性別外觀、穩(wěn)定的性別認(rèn)同感和健康的性心理，其中最重要的是個(gè)體的自我期望[14]。但目前認(rèn)為CAIS 的社會(huì)性別為女性，應(yīng)按女性撫養(yǎng)，一般在青春期后選擇切除睪丸組織，因睪丸組織分泌雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素可維持正常的青春期啟動(dòng)；IAIS 患者選擇女性性別，則應(yīng)在青春期前切除睪丸并應(yīng)用雌激素替代治療，以防出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。如選擇男性性別，則需要行睪丸固定術(shù)、尿道下裂修補(bǔ)術(shù)等，嚴(yán)重者還需進(jìn)行多期手術(shù)。而關(guān)于性腺切除問題，目前仍存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為，異位的性腺有較高的惡變概率，建議CAIS 患者在青春期后切除性腺、IAIS患者在青春期前切除性腺[15-16]。但也有研究認(rèn)為，AIS 患者無論選擇男性或是女性，均可保留性腺，存留的性腺能夠保證青春期發(fā)育、骨骼健康及潛在的生育能力，還可為性別轉(zhuǎn)換提供機(jī)會(huì)[17]。但無論何時(shí)切除性腺組織，均應(yīng)充分告知潛在的惡變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)隨訪。本組病例中CAIS 患者均選擇了女性性別并于青春期后切除睪丸組織，少數(shù)患者應(yīng)用了雌激素替代治療；而IAIS 患者則根據(jù)外生殖器表現(xiàn)選擇的性別，并進(jìn)行相應(yīng)的整形手術(shù)。 AIS 是臨床上較少見的性發(fā)育異常疾病，患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，就診科室分散。因此，對(duì)于該疾病的早期篩查識(shí)別和診治，國(guó)內(nèi)外成熟的經(jīng)驗(yàn)是組建包括兒科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科等多學(xué)科的協(xié)作模式，以確保制訂的治療方案盡可能達(dá)到患者利益最大化，使之擁有完整的社會(huì)性別和良好的社會(huì)適應(yīng)度[18-19]。