胰腺纖維鈣化性糖尿病長期誤診為1 型糖尿病1 例報告并文獻復習

陳炯鎮，李 佳，朱凱旋

解放軍南部戰區總醫院 內分泌科，廣東廣州 510010

胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocalculous pancreatic diabetes，FCPD) 以往被認為好發于熱帶地區的發展中國家，曾被歸類為營養不良性糖尿病，以區別于1 型糖尿病(T1DM) 和2 型糖尿病(T2DM)。患者多為青少年起病，有營養不良病史，血糖高、胰腺鈣化、腹痛是診斷FCPD 的三聯征，既往認為極少合并酮癥，糖尿病自身抗體通常陰性。然而在臨床工作中，我們遇到1 例反復酮癥、抗體陽性、長期診斷為1 型糖尿病的患者，通過影像學檢查、回顧病史等鑒別診斷，最終確診為FCPD。現報告如下。

病例資料

患 者 男 性，30 歲， 廣 東 籍， 因“ 口 干、 多飲、多尿、消瘦13 年，嘔吐、腹痛2 周” 于2019年9 月5 日入院我科。患者于2006 年無明顯誘因出現口干、多飲、多尿，消瘦，每日飲水量3 L 以上伴夜尿增多，每夜3 ～ 4 次，伴乏力、惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無四肢感覺異常，無視物模糊、頭痛頭暈等不適，當時查：血糖38 mmol/L，血酮體陽性，尿酮體4+ ；空腹C 肽0.07 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L) ；血氣分析酸堿度7.246 ；腹部超聲：肝膽胰脾未見異常；診斷為“1 型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒”，予補液、胰島素降糖等對癥治療后好轉出院，院外降糖方案為“優泌林R 三餐前各20 U + 優泌林N 睡前18 U”。其舅舅有糖尿病史。患者出院后飲食不節制，酗酒、暴食，期間多次因大量飲食致腹痛、腹瀉伴血糖明顯升高于外院就診( 具體不詳)。2 周前患者再次大量進食后出現惡心、嘔吐、伴腹痛不適，未重視，休息后不能緩解，遂于2019 年8 月28 日就診于清遠市人民醫院，入院查：超敏C 反應蛋白(CRP)15.43 mg/L、白細胞7.19×109/L，淀粉酶237 U/L；酮體陽性；腹部CT 提示( 圖1) ：1) 慢性胰腺炎急性發作與前相仿，胰腺多發鈣化大致同前；2) 小網膜囊及腹膜后低密度影。外院診斷為“1 型糖尿病伴酮癥、慢性胰腺炎急性發作”，予禁食、抑酸護胃、降糖、補液等治療，癥狀稍好轉，為求進一步診治至我院就診，入院后查體：體溫36.5℃，脈搏110/min，呼吸20 次/min，血壓102/70 mmHg。身高170 cm，體質量57 kg，體質量指數19.72 kg/m2，體形消瘦。心肺查體未見異常，上腹部壓痛(+)，雙下肢凹陷性水腫(+)。檢查回報：淀粉酶202.0 U/L(28 ～ 100 U/L)， 脂 肪 酶334 U/L(13 ～ 60 U/L) ；血紅蛋白116 g/L(130 ～ 175 g/L)，紅細胞3.19×1012/L[(4.3 ～ 5.8)×1012/L]，單核細胞百分比10.2%(3% ～10%) ；谷氨酸脫羧酶抗體137.98 U/ml(0 ～ 5 U/ml)，抗胰島細胞抗體陰性，抗胰島素IgG 抗體陰性；白蛋白29.7 g/L(40 ～ 55 g/L)，三酰甘油0.84 mmol/L(0.44 ～ 1.65 mmol/L)， 總 膽 固 醇2.54 mmol/L(3.1 ～5.7 mmol/L) ；肌酐57 μmol/L ；γ 谷氨酰轉肽酶198 U/L(0 ～ 60 U/L)，余轉氨酶未見異常；糖化血紅蛋白6.0% ；空腹胰島素0.41 mU/L(2.6 ～ 24.9 mU/L)，餐后2 h 胰島素0.20 mU/L，空腹C 肽0.003 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L)，餐后2 h C 肽0.003 nmol/L，糖類抗原199 72.53 U/ml(0 ～ 37 U/ml)。尿常規：尿蛋白(+)；尿微量白蛋白/ 肌酐6.9 mg/gCr(0 ～ 24 mg/gCr) ；24 h 尿蛋白定量0.16 g(0 ～ 0.15 g) ；糞便常規 ：脂肪球(-)。腹部超聲(圖2)提示：胰腺大量鈣質沉積，胰腺回聲不均勻，內可見密布鈣化沉積，主胰管無擴張；脂肪肝。結合患者病史、癥狀、影像學結果，考慮診斷：胰腺纖維鈣化性糖尿病；糖尿病腎病Ⅲ期；慢性胰腺炎急性發作；CA199 升高；脂肪肝。予三短一長胰島素降糖，消炎、補液等綜合治療；復查淀粉酶、脂肪酶等逐漸恢復正常；入院后監測血糖波動大，晚餐后至夜間血糖明顯升高，增加阿卡波糖控制餐后血糖，血糖穩定后出院。

圖 1 胰腺CT (可見胰腺多發鈣化)

圖 2 胰腺超聲(箭頭所指處可見明顯鈣質沉積)

討 論

FCPD 最早的報道可以追蹤到1955 年，Hugh-Jones[1]在牙買加報道了一組青年時期發病、胰島素抵抗、無酮癥傾向、體形消瘦的糖尿病患者，并將其命名為“J 型糖尿病”。1959 年Zuidema[2]描述了一種兼具兒童時期營養不良、胰腺纖維化、鈣化的糖尿病，將其命名為“Z 型糖尿病”。1985年世界衛生組織正式將該類糖尿病命名為營養不良相關性糖尿病，是區別于胰島素依賴性糖尿病、胰島素非依賴型糖尿病的另一類原發性糖尿病；并認為其包括兩種類型，即不伴胰腺纖維鈣化，無胰腺外分泌功能紊亂的蛋白質缺乏型胰性糖尿病，以及胰腺纖維鈣化結石，胰腺外分泌功能受損并伴有反復腹痛和脂肪瀉的胰腺纖維鈣化性糖尿病[3]。1998 年在Mohan 等[4]的建議下將繼發于纖維鈣化性胰腺炎的糖尿病命名為“胰腺纖維鈣化性糖尿病”(FCPD)。以往認為FCPD 是罕見病，通常見于熱帶地區發展中國家，根據2008 年Mohan 等[5]的研究，印度南部欽奈地區纖維結石性胰腺糖尿病的患病率為0.36%，占欽奈總人口的0.019%。但近年來國內關于FCPD 的病例報道也日漸增長。目前FCPD 的病因尚不明確，以往認為與營養不良、進食木薯等有關，但國內報道的相關病例少有木薯進食史。近年來研究發現SPINKI 胰蛋白酶抑制劑基因的N34S 變異體部分解釋了慢性胰腺炎的遺傳易感性[6]，盡管目前仍不能解釋FCPD 的成因，但為進一步明確FCPD 的病因提供了方向。

該病例院外長期診斷為1 型糖尿病，入院后結合病史及胰腺影像學，考慮符合特殊類型糖尿病中的FCPD。T1DM 與FCPD 的診斷要點有不少交叉，其中該病例符合FCPD 診斷包括以下方面：1) 糖尿病診斷明確；2) 胰島功能差；3) 本次起病大量進食誘發，腹痛明顯；4)CT 及超聲均提示胰腺彌漫性鈣化。然而，亦有部分證據與既往對FCPD 的認識不同，包括：1) 是否酮癥起病。13 年前三多一少癥狀起病，伴酮癥酸中毒，而有文獻記載FCPD 因胰腺尚存部分胰島功能，且α 細胞同時受損，胰高糖素分泌亦受影響，故一般不出現酮癥，有報道稱所有的FCPD 均無酮癥傾向，甚至停止胰島素治療亦不會有酮癥[7-9]；然而，在血糖明顯升高情況下，胰島素分泌被抑制，胰島素對脂肪分解的抑制作用被降低，也可以出現酮體陽性，故對于FCPD 概念需要進一步更新；2) 胰島自身抗體陽性與否。該病例谷氨酸脫酸酶抗體強陽性，國內文獻多報道FCPD 由于胰腺纖維鈣化導致胰島細胞受損引起血糖升高，無自身免疫背景，故抗體為陰性；但也有文獻指出FCPD 患者可檢出抗胰島素抗體[10-11]，Mohan 等[12]進一步對FCPD、T1DM、T2DM 患者的糖尿病相關抗體進行對比發現，FCPD 患者谷氨酸脫酸酶抗體的陽性率達到7.0%(95% CI ：1.9 ～ 17.2)，而T1DM 患者為47.5%(95% CI ：31.4 ～ 64.0)，T2DM 患者為5.6%(95% CI ：1.5 ～ 13.9)( 與FCPD 無 統 計 學差異) ；FCPD 患 者抗胰島細胞抗體的陽性率為6.3%(95% CI ：1.2 ～17.4)，T1DM 患 者 為53.8%(95% CI ：37.1 ～ 70.0)( 與FCPD 相比P ＜0.001)，T2DM 患者為9.9%(95%CI ：4.0 ～ 19.4)( 與FCPD 無統計學差異)，而在對照組為4.7%(95% CI ：0.4 ～ 16.1) ；故不能以抗體陽性作為FCPD 的排除標準，而對于FCPD 的病因除了營養不良外，免疫在其中的作用也應該引起重視；3) 胰腺影像學變化與糖尿病發病間的關系。13 年前確診糖尿病酮癥酸中毒時胰腺超聲未見異常，似乎不符合FCPD 繼發性于胰腺纖維鈣化的定義，但考慮超聲診斷有主觀性，且當時胰腺CT 未完善，并不能排除胰腺當時已有形態學變化的可能；4) 發作時有無腹痛。患者13 年前發病時無明顯腹痛，但考慮與當時飲食相對規律，后明確糖尿病診斷后，患者出現自暴自棄心態，開始暴飲暴食，故反復發作胰腺炎，出現腹痛癥狀；5) 是否合并胰管結石。90% 的FCPD 伴胰管結石[4]，該例患者未見。綜合以上，故該例患者診斷傾向FCPD，而不是1 型糖尿病。

通過本例病人，我們認為經典的FCPD 的定義及診斷標準值得商榷。FCPD 的定義為繼發于胰腺纖維鈣化的糖尿病，被認為在熱帶慢性胰腺炎(tropical chronic pancreatitis，TCP) 基礎上合并糖尿病即FCPD，FCPD 是TCP 的晚期階段[13]。而目前國內報道的FCPD 病例，確診FCPD 時間距初次確診糖尿病時間間隔多數在2 ～ 8 年[14-17]，甚至有30 年的報道[18]，即大多數FCPD 并未在第一時間確診，胰腺纖維鈣化形成與糖尿病起病之間的因果關系似乎違背FCPD 定義，但這主要與我們臨床對于這類疾病的認識和重視程度不夠有關。目前FCPD 的診斷主要根據患者的臨床癥狀、影像學及實驗室檢查，公認的診斷標準主要有：1) 多發生于熱帶國家或地區；2) 符合WHO 制訂的糖尿病診斷標準；3) 存在慢性胰腺炎的證據。腹部X 線片可見胰腺鈣化或存在以下四點中的三點：①自幼腹痛；②超聲、CT 或內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)提示胰管擴張；③脂肪瀉；④糞便糜蛋白試驗提示胰腺功能異常；4) 除外酒精性或其他原因導致的慢性胰腺炎[4]。該診斷標準并未明確胰腺纖維鈣化與糖尿病的前后關系。以本病例為例，一般認為FCPD 是繼發于胰腺纖維鈣化導致的糖尿病，而該患者糖尿病病史13 年，曾在診斷之初完善胰腺超聲未見異常，故外院長期診斷T1DM 伴胰腺炎反復發作；直至2 周前再次因大量進食出現惡心、嘔吐伴腹痛，我院B 超檢查明確患者胰腺存在大量鈣質沉積。考慮超聲主觀因素大，13 年前未做CT，并不能排除當時胰腺已有鈣化。此外，由于患者暴飲暴食病史，酒精相關性胰腺炎并不能排除，亦不符合經典的FCPD 診斷標準。該患者起病初期不存在腹痛或脂肪瀉表現，同時首次診斷糖尿病時伴酮癥酸中毒，本次入院查胰腺自身抗體中谷氨酸脫羧酶抗體明顯升高，由此可見，對于FCPD 的診斷標準目前仍值得商榷，非酒精性慢性胰腺炎并不是診斷的必要條件，酮體陽性、胰島素抗體升高也不是排除標準，而血糖升高、胰島功能差、尤其是胰腺鈣化的影像學表現在診斷中的作用更大。裴育等[19]也曾對國內53 例FCPD 進行回顧性分析，根據結果認為FCPD 癥狀不典型，而包括X 線、B 超、CT、磁共振在內的影像學檢查發現胰管結石和胰腺纖維化是診斷的重要依據。我們期待隨著研究的逐步深入，能從基因層面對FCPD 進行明確診斷。

此外，我們之所以關注FCPD，是因為相對于常見的糖尿病類型而言，FCPD 通常被認為預后不良。2003 年Barman 等[13]通過研究一組370例FCPD 患者發現，80% 的患者在首次出現腹痛后仍存活35 年，而在出現血糖升高、糖尿病診斷后的平均生存期為25 年。在血管并發癥方面，由于FCPD 患者通常更瘦、更年輕，因此冠狀動脈疾病、腦卒中等大血管并發癥患病率均低于T2DM患者[13,20]，而微血管并發癥患病率與T2DM 患者相似。大多數死亡與糖尿病并發癥有關，其中糖尿病腎病占40%。除糖尿病血管并發癥外，慢性胰腺炎和糖尿病本就是胰腺癌的高危因素，故嚴重感染、胰腺癌和胰腺炎相關原因也是FCPD 病患者死亡的原因[21]。此外，早期診斷FCPD 并行相關外科治療可改善預后。文獻報道，對于胰管結石、阻塞胰管合并糖尿病患者，行胰管切開減壓有利于胰腺內分泌功能在一定程度上得到恢復；目前有觀點認為在血糖控制較好的基礎上盡早行手術治療，取出結石，解除梗阻，使一些可逆性損害的胰腺組織恢復，胰腺內、外分泌功能可得到一定改善[22-24]，因此，越早明確診斷FCPD，對于疾病的預后越有好處。需要重視的是，對于FCPD 患者，在積極胰島素降糖同時，應做好隨訪，監測胰腺癌相關指標(CA199 等)，必要時盡快手術解除胰腺結石，避免引起感染或最終轉變為胰腺癌。本例患者CA199 升高，在隨訪中除了血糖外，更應通過監測CA199、胰腺影像學轉歸警惕其進展為胰腺癌。