重型與非重型新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征及預后的差異分析

魏琳琳，高 文，蘇 璇，鄭小勤，楊 雪，劉 梅，徐 斌

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病內分泌科，北京 100069

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19) 傳染性較強，新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV) 是COVID-19 的 致 病 因子[1-2]。目前研究發現該病毒與導致2003 年嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS) 蝙蝠樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45) 同源性達85% 以上[3-4]。COVID-19 患者除了有典型的呼吸系統表現，還有一定比例患者出現了多臟器功能受累[5-6]。值得注意的是，雖然重型和危重型COVID-19 患者只占一小部分，但死亡率較高[7-8]。本研究旨在分析重型與非重型新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征及預后差異，以期助力該病的防治。

資料與方法

1 資料 本研究是一項單中心回顧性研究，納入2020 年1 月21 日- 2020 年2 月24 日在首都醫科大學附屬北京佑安醫院住院的確診COVID-19 患者95 例。COVID-19 的診斷和分型根據國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診治方案( 試行第七版)》[9]：1) 輕型，臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。2) 普通型，具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。3) 重型，符合下列條件之一：①呼吸窘迫，呼吸頻率≥30 次/min ；②在靜息狀態下，指氧飽和度≤93% ；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ；④胸部影像學顯示24 ～ 48 h 內病灶明顯進展＞50%。4) 危重型，屬于下列情況之一：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監護治療。本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》的倫理要求。

2 分組及研究方法 本研究將輕型和普通型COVID-19 統一歸為非重型， 重型和危重型COVID-19 統一歸為重型。復合終點為轉入重癥監護病房(ICU) 或進行機械通氣。收集患者基本資料、流行病學資料、臨床表現、實驗室及影像學檢查結果、治療、預后轉歸資料，分析重型與非重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征及預后差異。臨床結果隨訪至2020 年3 月24 日。

3 統計學方法 應用GraphPad Prism 5.0 統計軟件包進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t 檢驗；年齡和天數不符合正態分布以中位數( 范圍) 表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以率(%) 表示，應用χ2檢驗比較兩組之間的差異。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組流行病學特征比較 95 例確診患者中，44.09% 有武漢人員密切接觸史或有湖北旅居史。更多的患者是接觸了非湖北地區的確診患者而發病。95 例患者中位潛伏期為7(1 ～ 17) d，觀察到的最長潛伏期為17 d。

2 兩組臨床特征比較 95 例中位年齡為51(1 ～ 94)歲，女性占53.68%。發熱(80.00%) 和咳嗽(66.32%)是最常見癥狀，腹瀉(5.26%) 和惡心嘔吐(7.37%)較少見。重型患者中存在喘憋癥狀者占78.95%，較非重型患者(19.30%) 明顯增多(P＜0.001)。除喘憋癥狀外，其他發熱、咳嗽、乏力、肌肉酸痛、惡心嘔吐、腹瀉癥狀，在重型患者與非重型患者中表現無統計學差異。重型患者中位年齡為66 歲，非重型患者中位年齡為43 歲，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)。重型組既往有高血壓病史和冠心病病史比例高于非重型組(P＜0.05)。見表1。重型患者有12 例達到復合終點，非重型患者無人達到復合終點。達到復合終點的患者年齡≥65 歲有11 例，占91.67% ；未達到復合終點的患者年齡≥65 歲有16 例，占19.27%，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)。達到復合終點的患者既往有高血壓病史和冠心病病史比例高于未達復合終點患者(P＜0.05)。

表1 重型與非重型COVID-19 患者臨床資料特征(n, %)Tab. 1 Clinical characteristics of the severe and the non-severe patients (n, %)

3 兩組實驗室檢查指標比較 入院時77.89% 的患者存在淋巴細胞減少癥，77.89% 的患者表現出C 反應蛋白(CRP) 水平升高。重型患者淋巴細胞水平下降與CRP 升高者所占比例分別為86.84%和92.11%。重型組CRP 增高者的比例較非重型組明顯增高(P=0.010)。入院時，81.58% 的重型患者出現降鈣素原(PCT) 增高，且重型患者PCT 值[(0.22±0.05) ng/ml] 也明顯高于非重型患者[(0.12±0.00) ng/ml](P=0.035)( 表2)。26.32% 的重型患者乳酸(LA) 增高，非重型患者僅有7.02% 增高，兩者相比差異有統計學意義(P=0.016)。重型患者入院后LYM 水平進行性下降，CRP 和LA 水平進行性增高(P＜0.05)( 表3)。非重型患者的腎小球濾過率[(105.2±3.82) ml/min] 明顯較重型患者腎小球濾過 率[(87.00±3.05) ml/min] 高(P=0.001)。 重 型 組肌紅蛋白(MYO) 值[(139.90±27.03) ng/ml] 明顯高于非重型患者組[(43.23±2.867) ng/ml](P＜0.001)。重型組肌鈣蛋白I(TNI) 值[(0.06±0.02) ng/ml] 明顯高于非重型組[(0.01±0.00) ng/ml](P=0.003)。肌酸激酶(CK) 和肌酸激酶同工酶(CK-MB) 值重型組也高于非重型組(P=0.008 ；P=0.001)。我們發現，CK、CK-MB、MYO、TNI 在發病后的6.5 ～ 7.5 d ( 中位數) 開始增高。

表2 重型與非重型COVID-19 患者入院時實驗室檢查指標比較Tab. 2 Comparison of laboratory testing results on admission between the severe and the non-severe COVID-19 patients

4 發生與未發生復合終點事件患者入院時實驗室指標比較 12 例達到復合終點的患者存在100%的淋巴細胞減少和91.67% 的CRP 增高。發生復合終點事件患者入院時CRP、PCT、LA、CK、CK-MB、MYO、TNI 水平均較未發生復合終點事件患者明顯增高(P＜0.05)( 表4)。

表4 發生與未發生復合終點事件COVID-19 患者入院時實驗室檢查指標比較Tab. 4 Comparison of laboratory testing results on admission by occurrence of composite endpoint events

表3 38 例重型COVID-19 患者入院時與入院1 周時實驗室檢查指標對比Tab. 3 Comparison of laboratory testing results on admission and at one week after admission in 38 severe COVID-19 patients

5 兩組影像學表現比較 95 例患者入院時均進行胸部CT 掃描，93 例存在肺炎表現( 占97.89%)，其中86.3% 的患者表現為雙肺病變。最常見的胸部CT 表現是磨玻璃樣混濁(77.89%) 和斑片影(74.74%)。其中重型組存在雙肺病變和斑片影的占比分別為97.37% 和89.47%，高于非重型組(78.95%，68.42%)(P＜0.05)。見表5。

6 重型組臨床結局 38 例重型患者中10 例進入ICU( 占比26.32%)，7 例進行了有創機械通氣( 占比18.42%)。4 例采用了體外膜肺氧合(ECMO)( 占比4.21%)，5 例采用持續床旁血液濾過(CRRT)( 占比5.26%)。截至2020 年3 月24 日已出院86 例，占90.53%。重型組有76.32% 的患者出院，平均住院時間17.17 d ；非重型組患者已100% 治愈出院，平均住院時間12.47 d。共有7 例死亡(7.37%)，均為重型患者，其中4 例死于新型冠狀病毒肺炎( 占4.21%)，2 例死于急性心肌梗死，1 例死于上消化道出血。重型患者病死率為18.42%。見表6。

討 論

本研究中，95 例新型冠狀病毒肺炎患者中位年齡為51 歲，發病性別比例無明顯差異。發熱和咳嗽是最常見的癥狀，喘憋在重型患者更為常見(78.95%)。重型患者的平均年齡明顯高于非重型患者。年齡大于65 歲的老年人在重型患者中比例更高，且重型患者既往有高血壓病史和冠心病病史的比例更高，達到復合終點的人群上述現象更為明顯。這充分說明年齡較大的患者和基礎疾病有高血壓、冠心病的患者，感染新型冠狀病毒后，更易表現為重型病例，更易出現不良結局，這與先前的COVID-19 的研究結論一致[10-13]。

本研究發現，入院時超過3/4 的患者存在淋巴細胞減少和C 反應蛋白增高，68.42% 的患者出現降鈣素原增高。與非重型患者相比，重型患者淋巴細胞絕對值更低，而CRP 和PCT 水平更高。達到復合終點的患者淋巴細胞絕對值較重型患者低。大部分患者入院后PCT 水平僅輕度增高，不能說明確定存在細菌感染，其中12 例到達復合終點的患者PCT 水平明顯增高，結合患者其他臨床資料考慮存在細菌感染。入院時有26.32% 的重型患者乳酸增高，非重型患者僅有7.02% 乳酸增高，說明重型患者更易發生缺血缺氧。

在臟器功能損傷方面，入院時出現ALT 或AST 增高的比例為27% ～ 33%，95 例COVID-19患者既往沒有慢性肝病，說明冠狀病毒感染容易造成急性肝功能損傷，其中重型與非重型患者ALT、AST 均值無統計學差異。在腎功能損傷方面，重型患者的腎小球濾過率平均水平明顯低于非重型患者。但重型患者中合并高血壓、糖尿病的比例更高，且年齡較大，雖然入院采集病史資料時否認慢性腎疾病病史，但合并高血壓、糖尿病的人群存在慢性腎功能損傷的概率較大，不能說明是冠狀病毒感染造成的急性腎損傷。本研究數據只能說明新冠肺炎的重型患者入院時的基礎腎功能更差，新型冠狀病毒感染造成急性腎損傷的情況仍需進一步研究闡明。

表5 95 例COVID-19 患者入院時影像學檢查結果(n, %)Tab. 5 Radiologic findings of the 95 COVID-19 patients on admission (n, %)

表6 95 例COVID-19 患者治療和臨床結局 (n, %)Tab. 6 Treatment and outcomes of the 95 COVID-19 patients (n, %)

95 例中11 例既往存在冠心病，2 例患者在本次新型冠狀病毒感染前有陳舊心肌梗死病史，院前復查時有心肌酶水平異常，此2 例在新型冠狀病毒打擊后，最終死于急性心肌梗死。我們的研究發現心肌酶增高的患者在重型患者和達到復合終點的患者中占比更多。Huang 等[7]的研究發現新冠肺炎患者中12% 有超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI) 明顯升高，33% ～ 73% 有谷氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶升高，提示病毒可致急性心肌損傷。我們的研究還發現患者心肌酶于發病后的6 ～7 d 開始增高。北京地壇醫院的研究表明COVID-19普通型患者通常在發病1 周后病情加重[14]，與本研究發現的心肌酶增高的時間點一致。

本研究7 例患者死亡(7.37%)，這7 例死亡患者均出現多臟器功能損傷。有研究發現新冠肺炎重癥患者的促炎因子白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12 和干擾素誘導蛋白10(IP-10)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1) 水平升高，呈現細胞因子風暴樣表現。細胞因子風暴可導致多種臟器功能損害[15-18]。Xu 等[19]認為2019-nCoV 可能與SARS-CoV 一樣，與血管緊張素轉換酶2(ACE2) 有高親和力，可以經ACE2 受體感染細胞，而肝、心臟、腎等多種臟器均存在ACE2 受體，是2019-nCoV 感染的高風險器官[20]。本研究發現新型冠狀病毒感染打擊后，重型患者更易出現急性心肌損傷，而急性腎損傷情況尚不明確。

綜上所述，高齡和患有高血壓、冠心病的患者，在受到新型冠狀病毒打擊后，易表現為重型病例。重型患者疾病進展過程中，淋巴細胞計數進行性下降，C 反應蛋白、乳酸進行性增高，這三項指標在一定程度上起到預警作用。與非重型患者相比，重型患者炎癥反應更明顯，更易出現急性心肌損傷，病死率更高。