血清sST2、CTRP1與膿毒癥患者病情的關系及預后影響因素分析

陳建玲，惠永林，談曉俠

西安醫學院第二附屬醫院急診科1、重癥醫學科2、門診部3，陜西 西安 710038

膿毒癥是指由嚴重的全身感染所引起的宿主免疫反應導致危及生命的器官功能障礙，具有較高的發病率以及死亡率。相關流行病學調查表明，重癥監護室內，膿毒癥發病率高達20%～30%，病死率更是趨近40%[1]。因此，探尋血清標志物以實現對該病患者的臨床危險分級以及預后評估具有極其重要的意義。全身炎癥反應以及異常免疫反應、氧化應激是引起膿毒癥發生、進展的根本原因[2]。研究發現許多炎癥相關蛋白以及炎癥因子對于膿毒癥的病情判斷以及預后評估有一定的價值[3]。人基質裂解素2(human matrix lysin 2，ST2)屬于IL-1受體的特異性配體，其介導了多種炎性疾病的病理生理過程，在多種炎性疾病或(和)自身免疫性疾病中，患者血清可溶性ST2(soluble human matrix lycrin 2，sST2)存在明顯的高表達[4]。補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白1(C1q complement tumor necrosis factor-associated protein 1，CTRP1)屬于脂肪細胞源性細胞之一，和脂聯素在結構域以及生化特性方面存在高度相似，且有相關研究報道表明，其于炎癥反應中起著關鍵性作用[5]。鑒于此，本研究通過分析血清sST2、CTRP1與膿毒癥患者病情的關系及預后影響因素，旨在為臨床膿毒癥的治療及病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將 2016 年 10 月至 2019 年 10 月西安醫學院第二附屬醫院收治的100例膿毒癥患者納入研究。其中男性59例，女性41例；年齡24～84歲，平均(59.12±9.74)歲；急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分12～27分，平均(18.25±4.22)分。納入標準：(1)所有患者的診斷均符合《2014 年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[6]中所制定的相關診斷標準；(2)入院前尚未實施治療；(3)臨床病歷資料完整。排除標準：(1)伴有系統性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎者；(2)合并急性心肌梗死或心衰者；(3)正接受抗炎藥物治療者；(4)依從性差者。另選取同期于我院體檢的40例健康志愿者作為對照組。男性24例，女性16例；年齡23～82歲，平均(59.73±9.90)歲。兩組受檢者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有患者家屬及志愿者均在知情同意書上簽字。

1.2 研究方法 (1)通過我院自擬的基線資料調查問卷，對所有患者的年齡、性別以及APACHEⅡ評分進行記錄、統計。(2)所有受試者入院后3 h 內采集靜脈血5 mL，以6 cm 為離心半徑，進行時長為10 min的3 000 r/min離心處理，獲取上層血清后放置在-80℃冰箱中待檢。分別進行血常規、血生化檢查，相關檢測指標包括肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、總膽紅素、sST2、CTRP1。其中肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白以及總膽紅素均通過7060 型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測。CRP、sST2 及CTRP1 均通過酶聯免疫吸附法檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成，相關試劑盒購自武漢博士德生物科技有限公司。(3)分組方式：將膿毒癥患者按照是否休克分成休克組62 例和非休克組38 例；所有膿毒癥患者按照住院30 d 內的存活狀態分成存活組70例和死亡組30例。

1.3 觀察指標 比較休克組、非休克組及對照組受檢者的血清sST2、CTRP1 水平，以及存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1、CRP、肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素水平及基線資料。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0 軟件進行統計分析，患者的血清sST2、CTRP1、CRP 水平以及年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素為計量資料且呈正態分布，以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用成組設計資料的t 檢驗。多組間對比采用單因素方差分析。其余資料為計數資料，統計分析采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman檢驗，膿毒癥患者住院30 d 內死亡的影響因素采用多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1 水平比較 休克組患者的血清sST2、CTRP1水平明顯高于非休克組及對照組，且非休克組血清sST2、CTRP1水平又明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1水平比較(±s)

表1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與非休克組比較，bP＜0.05。

組別 例數sST2(pg/mL)CTRP1(ng/mL)休克組非休克組對照組F值P值62 38 40 694.82±124.59ab 510.27±102.83a 76.22±2.39 35.923＜0.05 21.33±5.28ab 16.79±4.14a 3.55±1.05 11.835＜0.05

2.2 血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴重程度的相關性 經Spearman 相關性分析結果顯示，血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴重程度均呈正相關(P＜0.05)，見表2。

表2 血清sST2、CTRP1水平與膿毒癥嚴重程度的相關性

2.3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較 死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮水平及血清CRP、sST2、CTRP1水平明顯高于存活組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的性別、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較(±s)

表3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較(±s)

資料 存活組(n=70)死亡組(n=30)χ2/t值P值年齡(歲)性別(男/女，例)APACHEⅡ評分肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)白蛋白(g/L)前白蛋白(mg/L)CRP(mg/L)總膽紅素(μmol/L)sST2(pg/mL)CTRP1(ng/mL)54.10±10.39 41/29 16.22±4.19 87.12±14.01 7.10±1.39 31.01±5.23 177.49±37.45 40.82±3.15 34.11±4.82 534.82±85.72 17.59±5.11 70.82±7.24 18/12 22.97±4.01 159.72±20.30 11.05±2.87 30.74±5.20 169.87±42.10 52.49±10.81 34.20±4.77 834.39±133.95 24.29±5.44 8.009 0.018 7.476 20.627 9.288 0.237 0.898 8.295 0.086 13.673 5.454＜0.05 0.894＜0.05＜0.05＜0.05 0.813 0.371 0.019 0.932＜0.05＜0.05

2.4 影響膿毒癥患者住院30 d內死亡的因素 以膿毒癥患者住院30 d內死亡為因變量(是=1，否=0)，以年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮、CRP、sST2 及CTRP1為自變量，其中自變量均為連續型變量。經多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡較大、APACHEⅡ評分較高，血清尿素氮、CRP、sST2 及 CTRP1 水平較高均是膿毒癥患者住院30 d 內死亡的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表4 影響膿毒癥患者住院30 d內死亡的因素

3 討論

伴隨著全球人口老齡化問題日益突出，膿毒癥的發病率呈逐年升高趨勢，嚴重威脅人們的生命健康安全[7-8]。因此，如何有效、準確地對患者病情進行評估，對臨床治療方案的制定以及預后評估具有極其重要的意義。隨著近年來相關研究的日益深入，越來越多的學者表示，膿毒癥發病的根本原因是機體炎癥介質的過量釋放，其會引起免疫反應失調，進一步導致免疫功能紊亂以及機體內的炎癥因子失衡[9-11]。其中白細胞介素-33 (interleukin-33，IL-33)屬于新型細胞因子之一，其可以有效下調炎癥反應，進一步降低膿毒癥患者的死亡風險，而相關研究報道指出，IL-33可通過和白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)受體ST2特異性結合，進而參與多種炎性疾病以及免疫系統疾病的發生、發展[12-14]。另有相關研究報道表明，CTRP1在冠心病以及糖尿病的發生、進展過程中起著至關重要的作用[15-16]。然而，關于其與膿毒癥有何聯系的相關報道并不多見。

本研究發現，休克組血清sST2、CTRP1 水平均高于非休克組及對照組，且非休克組血清sST2、CTRP1水平均高于對照組(P＜0.05)。Spearman相關性分析顯示：血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴重程度均呈正相關(P＜0.05)。這在既往研究中得到了佐證[17-18]：sST2、CTRP1水平在膿毒癥患者血清中均存在明顯升高，且在休克患者中的表達水平顯著高于非休克患者。分析原因，筆者認為在機體出現嚴重感染或損傷時，血清IL-33的水平會急劇增加，并與ST2受體復合物相結合，進一步調控Th2細胞因子轉錄，導致免疫反應。CTRP1 則是一種和脂聯素存在同源序列的蛋白質，主要是通過調控組織糖脂代謝以及抗血栓等途徑介導機體炎癥的發生、發展。此外，死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分以及血清肌酐、尿素氮、CRP、sST2、CTRP1 水平均高于存活組(P＜0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示：年齡較大、APACHEⅡ評分較高，血清尿素氮、CRP、sST2及CTRP1水平較高均是膿毒癥患者住院30 d內死亡的獨立危險因素(P＜0.05)。王軍宇等[19]和鄭濤等[20]的研究均得到了相似的結論：年齡＞60歲、APACHEⅡ評分＞20分、尿素氮＞9 mmol/L、肌酐＞176 μmol/L、CRP＞25 mg/L 均是膿毒癥患者預后不良的獨立危險因素。究其原因，筆者認為隨著年齡的不斷增長，機體免疫力、抵抗力隨之下降，繼而增加了治療難度，影響預后；APACHEⅡ評分是臨床上廣泛用以評估患者病情的客觀指標之一，評分越高患者病情越嚴重，預后則越差；尿素氮以及肌酐是目前臨床上廣泛用以反映機體腎功能損傷情況的敏感指標，兩者水平的升高往往預示了腎臟功能損傷的加劇，從而增加了預后不良的風險；CRP 屬于急性時相反應蛋白之一，其水平和感染以及損傷的程度密切相關，隨著膿毒癥患者病情的不斷惡化，會引起機體內環境發生紊亂，進一步促進多器官功能衰竭的發生，最終導致CRP 表達水平的增加；sST2 及 CTRP1 水平的增加，會導致機體內炎癥細胞因子動態平衡被打破，繼而導致炎癥反應的發生，不利于病情恢復。

綜上所述，sST2、CTRP1在膿毒癥患者血清中表達水平較高，且隨著病情加劇，上述指標表達水平升高。此外，患者的預后影響因素包括年齡、APACHEⅡ評分、尿素氮、CRP、sST2及CTRP1。臨床工作中可能通過對以上指標進行分析，實現對膿毒癥患者預后的評估。