急性胰腺炎患者胃腸動(dòng)力障礙及其與細(xì)胞因子的關(guān)系

左艷，劉懿，張秋琴

1.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200431；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科，上海 200040

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)為臨床常見危重癥之一，常由大量飲酒或暴飲暴食誘發(fā)，可導(dǎo)致多器官功能障礙，以胃腸道功能障礙最為常見，主要表現(xiàn)為腹脹和排氣排便次數(shù)的減少[1]；同時(shí)胃腸道蠕動(dòng)障礙會(huì)造成小腸內(nèi)細(xì)菌因繁殖過快而脫落，增大發(fā)生細(xì)菌感染、病情加重的風(fēng)險(xiǎn)[2]。長時(shí)間胃腸蠕動(dòng)減慢會(huì)導(dǎo)致胃腸功能衰竭，進(jìn)而引起多臟器衰竭甚至出現(xiàn)腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)，危及患者生命安全[3]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)并發(fā) ACS 患者的死亡率高達(dá)50%～70%。在AP 治療的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，患者血小板生成因子(thrombopoietin，TPO)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白介素-8 (interleukin-8，IL-8)、白介素-10 (interleukin-1，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的水平及腹部前后徑與橫徑比值與胃腸動(dòng)力相關(guān)，分析其規(guī)律可用于指導(dǎo)AP 的治療，并為防止腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)及ACS的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院消化科2017年3月至2019年6月收治的59例AP患者為研究組，其中男性43 例，女性16 例；年齡27～74 歲，平均(41.34±8.76)歲；膽源性24 例，高脂血癥10 例，酒精性 8 例，暴飲暴食 4 例，病因不明 13 例。將 59 例 AP患者根據(jù)Ranson 評(píng)分和CT 分級(jí)分為重癥(SAP)、中重癥(MSAP)、輕癥(MAP)三組[4]。其中 MAP 組 35 例，MSAP 組 20 例，SAP 組 4 例。另外選取健康體檢者30 例作為對照組，其中男性19 例，女性11 例；年齡18～67 歲，平均(40.15±8.85)歲。兩組受檢者的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化及影像學(xué)檢查，AP診斷明確；②均在發(fā)病24 h內(nèi)院就診；③期間未給予嗎丁啉、莫沙必利片、伊托必利片等促胃動(dòng)力藥物治療；④簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他引起腸道疾病的器質(zhì)性疾病者，如肝硬化、消化道惡性腫瘤、消化道潰瘍、潰瘍性腸炎、克羅恩病、慢性便秘等消化道疾病；②合并引起腸道動(dòng)力障礙的基礎(chǔ)性疾病者，如甲狀腺功能減退(亢進(jìn))、風(fēng)濕免疫病、糖尿病、精神疾病等全身綜合性疾病；③SAP置管患者。

1.4 方法 對照組于第1 天晨起空腹采外周靜脈血3 mL，AP患者于入院后第1天、第7天晨起空腹采外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的速度離心15 min，至-80℃下保存，采用雙抗體ABC-ELISA 法測定TPO、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF 的水平；采用CE32排螺旋CT掃描機(jī)的CT圖像檢測入組AP患者第1天、第7天的腹部前后徑與橫徑的比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組受檢者的血清TPO水平比較 MAP組、MSAP組和SAP組患者第1天、第7天的TPO水平明顯高于對照組，SAP組明顯高于MAP組、MSAP組，MSAP組又明顯高于MAP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)；MAP組、MSAP組、SAP組第1天的TPO水平明顯高于第7天，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 四組受檢者的血清TPO水平比較(±s，ng/L)

表1 四組受檢者的血清TPO水平比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與 MAP 組比較，bP＜0.05；與 MSAP 組比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù) 第1天 第7天t值P值MAP組MSAP組SAP組對照組35 20 4 30 201.65±56.76a 300.54±88.49ab 401.24±102.76abc 66.45±18.98 80.53±19.79a 130.76±37.96ab 150.32±41.26abc 67.12±19.01 11.921 7.885 4.532 0.300 0.001 0.001 0.004 0.756

2.2 四組受檢者的血清TNF水平比較 SAP組、MSAP 組和MAP 組患者第1 天的TNF 水平明顯高于對照組，SAP組明顯高于MAP組、MSAP組，MSAP組又明顯高于MAP 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MAP 組與對照組第7 天的TNF 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.756，P=0.084)，但 MSAP 組和 SAP組第7 天的TNF 水平明顯高于對照組，SAP 組明顯高于 MSAP 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；SAP、MSAP、MAP組第7天的TNF水平低于第1天，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 四組受檢者的血清TNF的測定比較(±s，ng/L)

表2 四組受檢者的血清TNF的測定比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與 MAP 組比較，bP＜0.05；與 MSAP 組比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù) 第1天 第7天t值P值MAP MSAP SAP對照組35 20 4 30 12.98±2.45a 16.45±4.76ab 25.03±5.61ab 8.20±1.05 8.71±0.96 8.34±1.31b 10.78±1.67abc 8.27±1.06 9.420 7.346 4.833 0.257 0.001 0.001 0.003 0.798

2.3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 水平比較 MAP 組、MSAP 組、SAP 組患者入院第 1 天、第7天的血清IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平明顯高于對照組，MSAP組、SAP組明顯高于MAP組，SAP組又明顯高于MSAP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；MAP組、MSAP 組、SAP 組入院第 7 天的血清 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 水平均低于第1 天，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 三組患者的腹部前后徑與橫徑比值比較 SAP 組、SMAP 組與MAP 組患者的腹部前后徑與橫徑比值分別為0.031 1±0.004 7、0.021 4±0.002 7、0.015 2±0.001 6，SAP 組、SMAP 組患者的腹部前后徑與橫徑的比值均大于MAP 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=1.667，P1=0.014；t2=1.997，P2=0.001)，SAP組患者的腹部前后徑與橫徑的比值大于SMAP 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.996，P=0.001)。

表3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平比較(±s，ng/L)

表3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與MAP組比較，bP＜0.05；與MSAP組比較，cP＜0.05。

組別MAP組MSAP組SAP組對照組例數(shù)35 20 4 30時(shí)間(d)1 7 t值P值1 7 t值P值1 7 t值P值1 IL-1 42.76±9.92a 27.98±7.21a 7.111 0.002 48.45±11.24ab 31.76±8.25ab 7.082 0.002 58.35±14.32abc 38.26±9.52abc 6.939 0.002 21.39±6.28 IL-8 283.16±69.32a 93.17±25.56a 15.213 0.001 320.16±88.89ab 85.64±21.54abc 15.169 0.001 363.98±100.22abc 84.87±14.78abc 16.300 0.001 49.50±11.04 IL-6 35.51±7.69a 11.59±3.14a 17.037 0.001 55.43±14.35ab 30.21±8.75ab 8.877 0.001 78.69±21.57abc 53.58±11.67abc 4.822 0.002 7.25±2.43 IL-10 72.45±21.34a 43.19±12.01a 7.069 0.001 80.25±22.34ab 43.19±11.01a 8.803 0.001 97.75±22.43abc 43.81±12.63abc 12.397 0.001 35.48±6.90

3 討論

AP 是胰腺組織因各種原因發(fā)生自身消化進(jìn)而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的綜合征[5]，其基本致病機(jī)理是免疫細(xì)胞大量激活過度產(chǎn)生釋放炎性因子，造成血液處于高細(xì)胞因子狀態(tài)，血管通透性得到增加，液體滲出引發(fā)間質(zhì)水腫和有效循環(huán)血量減少，導(dǎo)致腸黏膜發(fā)生缺血缺氧，同時(shí)炎癥介質(zhì)可直接損害黏膜保護(hù)屏障，造成胃腸動(dòng)力障礙[6]。

AP 患者在疾病的發(fā)生進(jìn)展過程中常有并發(fā)癥出現(xiàn)，嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至危及患者生命安全。部分AP患者會(huì)出現(xiàn)胃腸動(dòng)力障礙，但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。LI 等[8]認(rèn)為，胃腸動(dòng)力主要受到神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，發(fā)生AP時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過多，腸道細(xì)菌繁殖過度，巨噬細(xì)胞功能障礙，腹腔積液形成，多種因素干預(yù)可能使腸道平滑肌細(xì)胞的收縮功能受損，或間接作用于胃腸蠕動(dòng)相關(guān)神經(jīng)回路，從而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)迷走神經(jīng)被阻斷后，胃的電生理活動(dòng)隨之停止，小腸的周期性活動(dòng)未受到影響，說明迷走神經(jīng)在胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)中具有重要作用[9]。AP時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)興奮交感神經(jīng)、抑制迷走神經(jīng)活動(dòng)，造成胃腸蠕動(dòng)減慢。同時(shí)，胃腸動(dòng)力也受腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。AP 產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及其造成的腸道中大量滲出液體均會(huì)對胃腸黏膜產(chǎn)生刺激作用，使NO生成過多，NO具有舒張平滑肌的作用，大量的NO促進(jìn)胃腸道平滑肌松弛，進(jìn)而出現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)減慢[10]。目前認(rèn)為AP對胃腸動(dòng)力的影響與以下因素有關(guān)：①相關(guān)文獻(xiàn)[11]指出，腸道內(nèi)的細(xì)菌增長與小腸的移動(dòng)性復(fù)合運(yùn)動(dòng)周期的長短具有相關(guān)性，周期越長，細(xì)菌增長越快。AP時(shí)，腸道細(xì)菌過度繁殖，釋放大量內(nèi)毒素，刺激機(jī)體引發(fā)胃腸動(dòng)力障礙。②AP時(shí)，患者長期處于禁食水狀態(tài)，腸黏膜攝入能量不足引起胃腸蠕動(dòng)減慢[12]。③SAP時(shí)，患者滲出大量液體，引發(fā)腸黏膜水腫，胃腸蠕動(dòng)減慢。④AP 時(shí)釋放大量炎性因子，形成高細(xì)胞因子血癥。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在一定程度上參與了AP特別是SAP 的胃腸動(dòng)力障礙，TNF-α升高會(huì)造成腸黏膜缺血再灌注的損傷，加重腸黏膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡脫落[13]。⑤AP 時(shí)產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腸黏膜發(fā)生缺血、缺氧及酸中毒，有效血容量減少、大量氧自由基及缺血再灌注對腸黏膜產(chǎn)生的損傷都會(huì)促進(jìn)胃腸動(dòng)力障礙的發(fā)生[14-15]。本研究，通過對合并胃腸動(dòng)力障礙的AP 患者細(xì)胞因子水平及腹部前后徑與橫徑的比值的測量，分析兩者相互關(guān)系，探討AP 患者胃腸動(dòng)力障礙的發(fā)生機(jī)制及臨床意義。

目前認(rèn)為 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 及 TNF 等細(xì)胞因子與AP的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)，AP在發(fā)生1 h內(nèi)即可產(chǎn)生大量IL-1、IL-6、TNF，其水平與胰腺炎癥的嚴(yán)重程度呈相關(guān)性[16]。促炎-抗炎理論認(rèn)為，有害刺激可激活具有保護(hù)作用的促炎機(jī)制，但在促炎因子釋放的同時(shí)抗炎機(jī)制也啟動(dòng)，用于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[17]。目前認(rèn)為TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等為促炎因子，IL-4、IL-10、IL-12 等為抗炎因子，維持兩者動(dòng)態(tài)平衡可促進(jìn)AP患者康復(fù)并防止MAP 發(fā)展為MSAP 或SAP[18]。AP治療的關(guān)鍵在于迅速達(dá)到促炎與抗炎的動(dòng)態(tài)平衡，通過對兩者尤其是IL-6 及IL-10 的檢測，可起到預(yù)測胰腺炎預(yù)后和所需治療時(shí)間的作用，有效彌補(bǔ)了早期血清學(xué)指標(biāo)的不足，同時(shí)加強(qiáng)對炎性因子的檢測對SIRS 早期發(fā)現(xiàn)和治療以及預(yù)防SIRS 的發(fā)生，有重要意義[19-20]。

TPO 是一種可有效促進(jìn)骨髓生成血小板的糖蛋白，主要在肝臟和腎臟中合成[21]。編碼TPO 前155 個(gè)氨基酸的基因位于3 號(hào)染色體的長臂(q26.3-27)，和EPO 具有高度同源性。血小板主要由巨核細(xì)胞分化形成，TPO 具有促進(jìn)這一過程的作用，同時(shí)具有增加巨核細(xì)胞體積和增強(qiáng)血小板特異性抗原表達(dá)的功能[22-23]。但是，TPO 的受體c-Mpl(CD110)被人為敲除后，其仍然具有造血功能，表明TPO 可能通過多種途徑發(fā)揮造血功能。血小板數(shù)量與TPO 水平呈負(fù)反比關(guān)系，血小板數(shù)量的減少會(huì)刺激機(jī)體生成大量TPO，通過對未分化的骨髓細(xì)胞的誘導(dǎo)，促使其分化為巨核細(xì)胞。已有研究發(fā)現(xiàn)，在血液病、膿毒血癥等多種疾病中TPO 存在異常表達(dá)，其水平均高于常人，在膿毒血癥患者中，病情越重的患者TPO 水平越高，可能是高水平的TPO促進(jìn)血小板活化，進(jìn)而參與到多器官的損傷過程[24-25]。但是目前尚無TPO 在AP 發(fā)生及病程進(jìn)展中作用的報(bào)道，對是否存在血小板依賴與非依賴的損傷途徑尚不明確。

TNF是一種重要的炎性因子，常參與組織的病理損傷，其表達(dá)水平可間接反應(yīng)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的輕重程度[26]。TNF主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞和促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬的作用；能夠增強(qiáng)肝細(xì)胞的蛋白合成能力，提升機(jī)體免疫力，通過引起發(fā)熱起到抗感染的作用；誘導(dǎo)髓樣細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，提升細(xì)胞增殖和分化能力[27]。

合并胃腸動(dòng)力障礙的AP患者常表現(xiàn)為腸鳴音減弱、腹痛腹脹、排氣排便減少，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀。SAP患者并發(fā)胃腸動(dòng)力障礙時(shí)，蠕動(dòng)功能嚴(yán)重受損，腸管內(nèi)積氣隨著排便排氣次數(shù)的減少逐漸增多，加之胰腺的不斷滲出，患者腹內(nèi)壓急劇升高，腹脹明顯，此時(shí)腹部前后徑增大。腹部前后徑與橫徑的比值變化可用于判斷胃腸動(dòng)力情況，作為防止腹內(nèi)高壓癥發(fā)生的重要參考之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，SAP組、SMAP組患者的腹部前后徑與橫徑的比值均大于MAP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，SAP 組患者的腹部前后徑與橫徑的比值大于SMAP 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明腹部前后徑與橫徑的比值變化與AP患者胃腸動(dòng)力障礙輕重有關(guān)，同時(shí)SAP 治療前后比值的變化最大，提示SAP病情最重，即發(fā)生腹內(nèi)壓的風(fēng)險(xiǎn)較高。

綜上所述，AP 患者腹部前后徑與腹橫徑比值的增加與腸腔內(nèi)積氣、積液有關(guān)，提示存在胃腸蠕動(dòng)減慢，病情越重，胃腸動(dòng)力障礙越重。同時(shí)AP 患者存在細(xì)胞因子表達(dá)異常，表現(xiàn)為血清TPO、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF 水平升高，且病情越重，升高幅度越大。