伴急性腎損傷的腫瘤相關(guān)性腎病臨床及腎臟病理特點(diǎn)分析

劉 華 賈 強(qiáng) 董星彤 李 文 李銀平 林 娜 吳雷云 張愛(ài)華

伴隨著社會(huì)人口不斷老齡化，惡性腫瘤的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。由于治療方法的改進(jìn)，腫瘤患者的存活率明顯改善，相關(guān)的腎臟問(wèn)題日趨增加。既往關(guān)注點(diǎn)主要集中在腫瘤治療過(guò)程中腎前性、放化療、腫瘤壓迫、轉(zhuǎn)移等腎后性因素導(dǎo)致的急性腎損傷。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于惡性腫瘤伴發(fā)腎臟病的病理研究和腫瘤相關(guān)性腎病合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的研究較少。盡管對(duì)50歲以上的腎病患者常規(guī)進(jìn)行腫瘤篩查，但極少在腎病診斷當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，特別是以AKI為首發(fā)癥狀的患者，常忽視對(duì)腫瘤的篩查，如何及時(shí)診斷及防治腫瘤相關(guān)性腎病所致的AKI目前尚缺乏大規(guī)模的研究，是亟需關(guān)注的問(wèn)題。本研究回顧性分析筆者醫(yī)院近10年來(lái)因AKI在腎科就診，確診惡性腫瘤并行腎穿刺活檢的33例腎病患者臨床表現(xiàn)、病理特征、治療及預(yù)后，以提高對(duì)腫瘤相關(guān)性腎病合并AKI的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

1.臨床資料：研究組選取符合以下所有條件的患者：①2010年1月～2019年6月因腎病合并AKI住院并行腎活檢的患者；②年齡≥18歲；③既往、住院期間或隨訪期間診斷惡性腫瘤的患者，不包括由于腎前性或腎后性因素導(dǎo)致的AKI而無(wú)腎臟病理的患者。腎臟病理檢查經(jīng)皮腎穿刺獲得腎組織標(biāo)本分為3個(gè)部分,分別做光鏡、免疫熒光染色檢查和電鏡檢查,所有病理組織均送至北京協(xié)和醫(yī)院腎科病理室檢查。選取同期112例行腎穿刺確診為原發(fā)膜性腎病的患者為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、乙型肝炎病毒等其他病因引起的繼發(fā)性腎病。

2.方法：收集患者入院時(shí)的一般資料，包括性別、年齡、腎臟發(fā)病時(shí)間、腫瘤病理、腎活檢日期。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白、血白蛋白、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能、紅細(xì)胞沉降率、蛋白電泳等臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。腎病綜合征定義為24h尿蛋白定量>3.5g/24h，血白蛋白<30g/L。急性腎損傷(AKI)定義：根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎功能在48h內(nèi)迅速減退，血肌酐升高絕對(duì)值≥26.5μmol/L，或較基線值升高≥1.5倍及以上，上述情況發(fā)生在7天之內(nèi)；或尿量< 0.5ml/(kg·h)，持續(xù)>6h。

結(jié) 果

1.腫瘤分布疾病譜和臨床資料:2010年1月～2019年6月筆者醫(yī)院33例因急性腎損傷在腎內(nèi)科住院，行腎活檢并最終確診惡性腫瘤的腎病患者，男性居多，患者平均年齡58.6±17.9歲，中位腎臟病程2(1～13)個(gè)月，并發(fā)急性損傷的中位病程6(0～7)天。腫瘤的診斷時(shí)間距離腎活檢多數(shù)在前后1年之內(nèi)，其中實(shí)體腫瘤患者住院期間確診16例，出院后隨診發(fā)現(xiàn)2例，腫瘤發(fā)生于各個(gè)系統(tǒng)，其中以消化系統(tǒng)為主，占33%，其次為呼吸、泌尿系統(tǒng)、胸腺腫瘤。血液系統(tǒng)腫瘤以多發(fā)性骨髓瘤最多見(jiàn)，占67%，其他為4例淋巴瘤，1例急性淋巴細(xì)胞白血病。45.5%的患者紅細(xì)胞沉降率明顯增快，67.0%伴與腎功能不平行的貧血，51.5%的患者γ球蛋白升高,詳見(jiàn)表1。

表1 腫瘤組與原發(fā)腎病組臨床資料的比較

實(shí)體腫瘤18例(男性患者13例，女性患者5例)，其中消化道腫瘤6例(結(jié)腸癌/直腸癌2例、胃癌2例、胰腺癌1例和肝癌1例)，肺癌3例，胸腺瘤3例，腎癌3例，前列腺癌2例，皮膚鱗狀細(xì)胞癌1例。83%以雙下肢水腫、腎病綜合征為首發(fā)癥狀，其中16例在腎病綜合征診斷的同時(shí)及1個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，另外2例在腎病發(fā)現(xiàn)半年至1年內(nèi)隨診確診為惡性腫瘤。經(jīng)治療后有15例腎功能完全恢復(fù)，另3例腎功能部分恢復(fù)。血液系統(tǒng)腫瘤15例(男性患者12例，女性患者3例)，其中多發(fā)性骨髓瘤最多見(jiàn)，共10例(67.7%)，非霍奇金淋巴瘤3例，霍奇金淋巴瘤1例，急性淋巴細(xì)胞白血病1例。在15例血液系統(tǒng)腫瘤中,其中13例在腎病科住院期間確診腫瘤，1例霍奇金淋巴瘤和1例非霍奇金中樞性淋巴瘤在原發(fā)病確診后病情完全緩解，分別在行自體干細(xì)胞移植3個(gè)月和5個(gè)月后出現(xiàn)急性腎損傷，治療后11例腎功能完全恢復(fù)，3例腎功能部分恢復(fù)，1例腎功能沒(méi)有恢復(fù)需要替代治療。

2.腎臟病理類型：腫瘤相關(guān)性腎臟病理改變呈多樣化，導(dǎo)致急性腎損傷的病理因素常合并存在，如急性腎小管壞死、過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎等。(1)實(shí)體腫瘤相關(guān)腎病病理：以膜性病變最常見(jiàn)，7例表現(xiàn)為膜性腎病，光鏡和熒光與特發(fā)性膜性腎病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為早期病變(Ⅰ～Ⅱ期)，3例表現(xiàn)為不典型膜性腎病，光鏡下除腎小球基膜增厚外，可見(jiàn)系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞顯著增生，免疫熒光顯示多種免疫復(fù)合物及補(bǔ)體在上皮下、系膜區(qū)及內(nèi)皮下沉積，其中1例不典型膜性腎病合并過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎。4例為微小病變腎病，其中2例合并急性腎小管壞死，1例合并過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎。其他病理類型均可見(jiàn)：局灶節(jié)段性腎小球硬化、血栓性微血管病(TMA)(內(nèi)皮細(xì)胞型)、惡性高血壓和中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎。(2)血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)腎病病理：多發(fā)性骨髓瘤以管型腎病多見(jiàn)，其他依次可見(jiàn)淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病。1例霍奇金淋巴瘤和1例非霍奇金中樞性淋巴瘤在行自體干細(xì)胞移植后病理表現(xiàn)血栓性微血管病，1例急性淋巴細(xì)胞白血病和1例非霍奇金淋巴瘤表現(xiàn)腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)，1例非霍奇金淋巴瘤病理微小病變。

討 論

伴隨腫瘤發(fā)生率的增加和治療方法的改進(jìn)，腫瘤的生存率不斷提高，生存期延長(zhǎng)，使腫瘤相關(guān)腎損害逐漸得到重視。AKI是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存率，發(fā)生的原因通常是多因素的，臨床上分為腎前性、腎性和腎后性3種。既往對(duì)腫瘤導(dǎo)致AKI研究主要集中在容量不足導(dǎo)致的腎前性因素、化療藥物腎毒性、溶瘤綜合征、巨大腫瘤負(fù)荷或廣泛轉(zhuǎn)移導(dǎo)致尿路梗阻等腎后性因素，腫瘤相關(guān)性腎病等腎性因素所致急性腎損傷的研究相對(duì)較少[1]。腫瘤相關(guān)性腎病可見(jiàn)于各種病理類型，臨床以腎病綜合征為主要表現(xiàn)，合并AKI相關(guān)報(bào)道較少。

腫瘤相關(guān)性腎病合并AKI的病因與發(fā)生機(jī)制：(1)腫瘤本身的疾病特點(diǎn)導(dǎo)致的AKI：如胸腺瘤相關(guān)性腎病、淋巴瘤或白血病的腫瘤細(xì)胞腎臟浸潤(rùn)、多發(fā)骨髓瘤異常漿細(xì)胞產(chǎn)生的輕鏈沉積導(dǎo)致的管型腎病。(2)腫瘤相關(guān)性腎病的病理特點(diǎn)導(dǎo)致的AKI：多發(fā)骨髓瘤并繼發(fā)淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積癥，ANCA相關(guān)性血管炎、TMA。(3)腫瘤相關(guān)腎病常見(jiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致的AKI：膜性腎病并發(fā)血栓、微小病變并發(fā)急性腎小管壞死、局灶節(jié)段硬化性腎炎合并惡性高血壓等。(4)腫瘤治療措施導(dǎo)致的AKI：腫瘤免疫治療也參與AKI的發(fā)病：如干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病、TMA等，如2例淋巴瘤患者在原發(fā)病完全緩解后，行自體干細(xì)胞移植半年內(nèi)，出現(xiàn)移植相關(guān)TMA。

不同的腫瘤類型導(dǎo)致的腎臟損害病理類型有所不同。常見(jiàn)實(shí)體腫瘤相關(guān)腎病腎臟病理改變呈多樣化，以腎小球膜性病變最常見(jiàn)，約占60%～70%，與之前的報(bào)道一致，病理上與原發(fā)性腎病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主，常因并發(fā)癥導(dǎo)致AKI如膜性腎病合并血栓、微小病變合并急性腎小管壞死，病理為兩種病變合并存在[2,3]。其他少見(jiàn)的病理類型如ANCA相關(guān)性血管炎多以急性AKI起病。對(duì)于某些特殊腫瘤，如胸腺瘤，常見(jiàn)病理類型為膜性腎病、微小病變，其他病理類型局灶節(jié)段硬化性腎炎、TMA少見(jiàn)，但不論何種病理類型，均以急性腎損傷為突出及首發(fā)癥狀起病，可能與胸腺在免疫調(diào)節(jié)中具有重要地位，胸腺瘤起病隱匿，常導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂而缺乏直接侵犯癥狀，伴發(fā)副腫瘤綜合征的比例高有關(guān)[4～6]。與腎病相關(guān)的實(shí)體腫瘤分布廣泛，最為常見(jiàn)的為消化系統(tǒng)腫瘤和肺癌，可發(fā)生于各個(gè)年齡段，發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加，因此對(duì)成人腎病患者應(yīng)高度重視繼發(fā)因素的篩查，注意潛在的腫瘤可能。腎病與腫瘤并非同時(shí)出現(xiàn)，部分腎病發(fā)生于腫瘤診斷前后1年內(nèi)，因此應(yīng)常規(guī)做腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，尤其在膜性腎病患者，進(jìn)行必要的隨訪觀察。

血液系統(tǒng)腫瘤常見(jiàn)以AKI起病，臨床一般表現(xiàn)蛋白尿、血尿，腎病綜合征少見(jiàn)，如多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的管型腎病、淀粉樣變性和單克隆免疫球蛋白沉積病，腎功能是評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟受累的重要指標(biāo)[7,8]。淋巴瘤、白血病均可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎臟導(dǎo)致腎內(nèi)梗阻，另外化療藥物、病毒、干細(xì)胞移植、生物靶向治療等均可造成TMA而導(dǎo)致腎損害。腎損傷發(fā)生在原發(fā)病治療或完全緩解期間，容易忽視腎損傷和原發(fā)病的關(guān)聯(lián)。

本研究患者腎功能的預(yù)后差異大，主要取決于腫瘤的性質(zhì)和治療的時(shí)機(jī)，而非伴發(fā)的腎臟疾病。實(shí)體腫瘤相關(guān)性腎病預(yù)后與腫瘤的治療密切相關(guān)，腎功能在原發(fā)病治療后基本恢復(fù)正常。血液系統(tǒng)腫瘤中，多發(fā)性骨髓瘤常以AKI起病，替代治療可以快速減少輕鏈負(fù)載和沉積，有效改善腎功能。針對(duì)原發(fā)病白血病和淋巴瘤的化療，有助于減輕瘤細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的腎損害。新型治療方式干細(xì)胞移植可導(dǎo)致TMA，應(yīng)注意治療過(guò)程中TMA危險(xiǎn)因素的防治。本研究腎功能的預(yù)后均較好，積極治療腫瘤對(duì)患者及腎病的預(yù)后都至關(guān)重要，因此在所有表現(xiàn)腎病的中老年患者，尤其當(dāng)存在無(wú)法用腎病解釋的腎外表現(xiàn)，如貧血、γ球蛋白升高、急性腎損傷、紅細(xì)胞沉降率增快，應(yīng)高度警惕存在惡性腫瘤。不僅行常規(guī)腫瘤篩查，對(duì)部分可疑患者應(yīng)定期隨診，以免延誤腫瘤的診治。腫瘤相關(guān)性腎病合并AKI增加腫瘤患者的病死率，部分腎功能無(wú)法恢復(fù)而依賴透析治療，新的靶向藥物及免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致AKI逐漸成為研究的熱點(diǎn)。因此需提高對(duì)腫瘤相關(guān)性腎病合并AKI的認(rèn)識(shí)，針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，制定合理的治療方案，對(duì)改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。