膳食干預(yù)對肥胖型多囊卵巢綜合征患者的影響

吳錦暉 孫 靜 李 萍 陳慧敏 羅紅鳳 蕭敏華 劉喜紅

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、雄激素分泌過多、肥胖、排卵障礙和多毛等癥狀的復(fù)雜性代謝紊亂性疾病，是引起女性不孕常見的原因之一，不同國家的發(fā)生率為2%～28%[1]。除了影響女性生育功能外，如果不及時治療，PCOS可進(jìn)一步引發(fā)血糖血脂代謝異常，增加心腦血管疾病和生殖系統(tǒng)病變發(fā)生的可能。PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，適當(dāng)?shù)販p輕體重有助于降低PCOS患者的雄激素和胰島素水平，改善患者的內(nèi)分泌功能和臨床癥狀，提高患者排卵率和受孕率[2,3]。目前國內(nèi)外對于PCOS患者的膳食干預(yù)的報(bào)道有地中海飲食模式、低碳水化合物飲食模式、低血糖復(fù)合飲食模式、低淀粉飲食模式和限能量平衡飲食模式(calorie-restricted diet，CRD)，尚無證據(jù)證明何種飲食模式對于PCOS患者的效果更優(yōu)[4～8]。但是相較于其他幾種飲食模式，采用CRD膳食干預(yù)時患者更易長期堅(jiān)持，減重效果持續(xù)時間長[9]。本研究通過對在筆者醫(yī)院就診的肥胖型PCOS患者進(jìn)行CRD膳食干預(yù)，分析膳食干預(yù)對肥胖型PCOS患者代謝水平和受孕情況的改善效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對象與方法

1.研究對象:選取2019年1～6月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床營養(yǎng)科門診就診的診斷為肥胖型多囊卵巢綜合征且有生育需求的80例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為20～45歲；②符合2003年荷蘭鹿特丹會議上制定的多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③BMI≥28kg/m2；④婚后性生活正常未避孕且未孕滿1年；⑤性伴侶生育功能無異常；⑥就診前1周內(nèi)未服用過影響糖代謝、脂代謝和生殖激素水平的藥物；⑦有生育的需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因性伴侶不育或者自身卵巢、輸卵管疾病等因素引起的不孕；②庫欣綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥和先天性腎上腺皮質(zhì)增生等疾病引起的高雄性激素血癥；③患有心腦血管和肝、腎系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病；④無法按照規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行和進(jìn)行日常膳食記錄，無法配合完成研究者。

2.研究方法:本研究為一項(xiàng)前瞻性臨床研究，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象根據(jù)入組順序編碼，按照數(shù)字表法隨機(jī)將所有研究對象納入膳食干預(yù)組(試驗(yàn)組)和一般治療組(對照組)。兩組受試者均口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20023370，規(guī)格：0.5克/片)1.5g/d。在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組根據(jù)限能量平衡膳食(calorie restrict diet, CRD)模式制定個性化膳食干預(yù)方案。CRD模式要求蛋白質(zhì)∶脂肪∶碳水化合物=2∶3∶5，按照每天83.68kJ/kg計(jì)算能量攝入總量，能量攝入按照標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=身高(cm)-105。碳水化合物選擇血糖生成指數(shù)(glycemic index，GI)低的食物，保證蔬菜、水果和粗雜糧的攝入，限制糖和飽和脂肪酸的攝入量，鼓勵每日飲水1500ml以上。對照組患者在口服鹽酸二甲雙胍片的基礎(chǔ)上不提供專門的膳食建議。膳食干預(yù)持續(xù)12周，在干預(yù)開始前營養(yǎng)科醫(yī)師對入組患者進(jìn)行培訓(xùn)、發(fā)放科普宣傳資料和膳食記錄本，對所有入組患者進(jìn)行體格檢查和相關(guān)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢測。建立研究交流微信群，干預(yù)期間通過微信、電話等方式對患者飲食進(jìn)行隨時跟蹤和遠(yuǎn)程指導(dǎo)，根據(jù)患者反映的問題及時調(diào)整膳食干預(yù)方案。12周結(jié)束后交回膳食記錄本，對患者重新進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測。上述干預(yù)研究結(jié)束之后，對兩組患者進(jìn)行最長3個周期的促排卵治療，具體治療方法如下：在患者月經(jīng)周期的第3～5天給予枸櫞酸氯米芬片(高特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20140688，規(guī)格：50毫克/片)1片/天，口服5天，通過超聲監(jiān)測患者排卵情況和卵泡生長速度，如果月經(jīng)周期第9天后最大卵泡直徑<10mm，再使用注射用尿促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：H10940097，規(guī)格：75單位/瓶)肌內(nèi)注射1～2瓶，根據(jù)卵泡發(fā)育的速度與數(shù)量調(diào)整用量。卵泡平均直徑達(dá)到18～20mm時直接使用注射用絨促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：H44020674，規(guī)格：1000單位/瓶)肌內(nèi)注射1000單位促進(jìn)排卵，注射后36h內(nèi)指導(dǎo)患者同房受孕。

3.觀察指標(biāo):(1)體格檢查:患者體格檢查在營養(yǎng)科門診由專業(yè)護(hù)士根據(jù)WHO方法進(jìn)行。測量身高時要求患者脫去鞋子和帽子，腳跟后部、臀部和頭枕部在同一條垂直線上；采用電子秤測量體重，要求患者早起空腹，穿單衣單褲測量。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測:在干預(yù)實(shí)施前和實(shí)施12周后，受試者禁食8～12h后早晨空腹采集其靜脈血15ml。測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等脂代謝相關(guān)指標(biāo)；空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)等糖代謝相關(guān)指標(biāo)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMR-IR)=(FBG×FINS)/22.5；卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)及總睪酮(T)等生殖激素水平，記錄患者在治療期間內(nèi)的排卵成功例數(shù)和受孕成功例數(shù)。

結(jié) 果

1.一般資料比較:本研究共入組80例患者，其中試驗(yàn)組40例，平均年齡為29.07±5.29歲，入組時平均BMI為29.51±1.80kg/m2，1例在干預(yù)過程中由于自身原因退出，1例因妊娠中斷研究；對照組40例，平均年齡為28.91±5.52歲，入組時平均BMI為29.40±2.01kg/m2，2例在干預(yù)過程中由于自身原因退出。入組時兩組患者的年齡、BMI和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后試驗(yàn)組平均BMI為26.26±1.47kg/m2，對照組平均BMI為28.38±1.52kg/m2，兩組BMI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.80,P<0.05)。

2.糖代謝指標(biāo)比較：干預(yù)前兩組患者的FBG、FINS和HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后兩組患者的FBG、FINS和HOMA-IR水平均較干預(yù)前降低，試驗(yàn)組患者的FBG、FINS和HOMA-IR水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.70、9.79、16.69，P<0.05)，對照組患者FINS和HOMA-IR水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.87、6.92，P<0.05)。干預(yù)后試驗(yàn)組患者的FBG、FINS和HOMA-IR水平明顯低于對照組(t=3.30、2.32、2.49，P<0.05，表1)。

表1 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

3.脂代謝指標(biāo)水平比較:干預(yù)前兩組患者的TG、TC、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后兩組患者的TG、TC、HDL-C和LDL-C水平均較干預(yù)前降低，試驗(yàn)組患者的TG、TC和LDL-C水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.17、4.13、3.43，P<0.05)，對照組患者TG、TC、HDL-C和LDL-C水平與干預(yù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后試驗(yàn)組患者的TG、TC和LDL-C水平明顯低于對照組(t=2.98、3.59、2.61，P<0.05，表2)。

表2 兩組患者脂代謝指標(biāo)比較

4.生殖激素水平比較：干預(yù)前兩組患者的FSH、LH、E2和T水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后兩組患者的FSH、LH、E2和T水平均較干預(yù)前降低，試驗(yàn)組患者的FSH、LH、E2和T水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.21、7.93、3.97、6.63，P<0.05)，對照組患者LH和T水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.41、3.01，P<0.05)。干預(yù)后試驗(yàn)組患者的FSH、LH、E2和T水平明顯低于對照組(t=4.10、5.03、3.96、5.39，P<0.05，表3)。

表3 兩組患者生殖激素水平比較

5.排卵和受孕情況比較:實(shí)施干預(yù)后試驗(yàn)組患者的排卵成功率和受孕成功率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.89、3.89，P<0.05,表4)。

討 論

PCOS 是常見的一種女性內(nèi)分泌紊亂性疾病，容易出現(xiàn)高血脂癥、胰島素抵抗和心血管疾病等代謝失調(diào)性并發(fā)癥，其中肥胖型PCOS患者發(fā)生上述并發(fā)癥的風(fēng)險高于非肥胖型患者[10]。肥胖除了與排卵減少、胰島素抵抗和流產(chǎn)率增加等有關(guān)外，還與妊娠中晚期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。Setji等[11]研究發(fā)現(xiàn)，減重有利于改善PCOS患者的月經(jīng)紊亂和排卵障礙的癥狀。Franks[12]的研究結(jié)果表明，限制肥胖型PCOS 患者的能量攝入可以改善患者的胰島素敏感度，有助于恢復(fù)正常的排卵周期和生育能力，體重減輕5%即可有明顯改善。Panidis等[13]的研究推薦超重PCOS患者每天的能量攝入應(yīng)控制在 1200～1500kcal。二甲雙胍是PCOS 患者代謝管理常用的藥物，對于合并2型糖尿病的患者效果更佳，且可以提高患者的排卵成功率。Ollila等[14]研究顯示，二甲雙胍能夠有效降低PCOS患者糖耐量異常轉(zhuǎn)化為糖尿病的比例，但是達(dá)不到飲食和運(yùn)動干預(yù)的效果。

飲食結(jié)構(gòu)和能量攝入對于代謝類疾病的發(fā)生、發(fā)展有著重要的意義，多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者存在能量攝入過高、飲食結(jié)構(gòu)不均衡等膳食問題，目前膳食營養(yǎng)干預(yù)作為一種健康經(jīng)濟(jì)、操作性強(qiáng)的減重方式，已經(jīng)成為肥胖型PCOS患者的一線推薦治療方案。2016年發(fā)布的《中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識》明確指出對于肥胖型PCOS患者應(yīng)該以CRD為首選，制定個性化的方案減輕患者體重[15]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過二甲雙胍和膳食干預(yù)12周后，試驗(yàn)組患者BMI明顯下降，說明CRD飲食能夠長期堅(jiān)持，具有較好的減重效果，與竇攀等[16]的研究結(jié)果一致。

既往研究表明，肥胖型PCOS患者通常伴有FBG、FINS和HOMA-IR等糖代謝指標(biāo)的異常，F(xiàn)INS水平的升高可以通過刺激卵泡膜細(xì)胞增加雄激素的分泌，產(chǎn)生高雄激素血癥[17]。本研究發(fā)現(xiàn)通過12周的膳食干預(yù)后，與本組干預(yù)前和對照組干預(yù)后比較，試驗(yàn)組患者的FBG、FINS和HOMA-IR水平均明顯降低，說明CRD飲食模式能夠改善患者的糖代謝紊亂，在干預(yù)期間也未發(fā)生低血糖時間，說明CRD飲食模式能夠在保證安全的基礎(chǔ)上通過減輕體重，改善肥胖型PCOS患者的胰島素敏感度，與王靜等[8]的研究結(jié)果一致。

PCOS患者常出現(xiàn)血脂代謝異常，特別是肥胖型PCOS患者。本研究中CRD膳食干預(yù)12周后，試驗(yàn)組患者的TG、TC和LDL-C水平明顯降低，且低于對照組，與Salama等[18]的研究結(jié)果一致。PCOS患者脂代謝的改變的原因可能是患者出現(xiàn)的糖代謝異常引發(fā)胰島素抵抗，降低了其對游離脂肪酸的抑制，使得肝臟游離脂肪酸和脂肪酶活性減弱，從而降低了肝臟對LDL、TG的清除率，當(dāng)膳食干預(yù)患者體重減輕后上述過程可恢復(fù)至正常水平或者明顯減弱。

既往研究顯示，肥胖型PCOS患者體重減輕5%就能恢復(fù)正常月經(jīng)周期，繼而恢復(fù)排卵甚至受孕。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上采用CRD膳食干預(yù)12周后，F(xiàn)SH、LH、E2和T水平與干預(yù)前比較均明顯降低，且明顯低于對照組，試驗(yàn)組患者的排卵成功率和受孕成功率也高于對照組，其原因可能是由于體重減輕后胰島素抵抗減輕，胰島素敏感度提高，高雄激素血癥得以緩解，對卵泡發(fā)育的不良影響降低，從而有助于患者月經(jīng)周期的恢復(fù)，提高其排卵成功率和受孕成功率。

綜上所述，CRD膳食干預(yù)可以明顯降低肥胖型PCOS患者的BMI，改善其糖脂代謝及性激素水平，提高患者的排卵成功率和受孕成功率。本研究由于研究經(jīng)費(fèi)和研究團(tuán)隊(duì)人員數(shù)量有限，初期僅采用膳食干預(yù)的方法，未同時采用運(yùn)動干預(yù)的方式，雖取得了一定的研究成果，但是效果還不夠明顯，在今后的研究中將繼續(xù)把運(yùn)動干預(yù)納入研究的范圍。另外由于干預(yù)時間有限，本研究對于CRD飲食模式對HDL-C的影響以及對受孕成功患者分娩的胎兒存活及生長情況的影響還需要進(jìn)一步追蹤研究，對肥胖型PCOS患者的長期效果也需要深入探討。