低FODMAP飲食聯(lián)合美沙拉嗪在潰瘍性結(jié)腸炎患者治療中的應(yīng)用

章小艷 束 龍 王衛(wèi)光 童曉清 周 鋒 鄭培奮

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎性疾病，主要累及結(jié)腸黏膜，常以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀[1]。其全球發(fā)生率呈持續(xù)增高的趨勢，且好發(fā)于青壯年期[2]。近年來，隨著居民生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變，UC在我國發(fā)生率也呈明顯的上升趨勢[3]。此外，由于UC病程遷延易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的身心健康及工作效率。FODMAP指的是可發(fā)酵的低聚糖、二糖、單糖和多元醇，這類食物在小腸內(nèi)不易被吸收，進(jìn)入機(jī)體后可導(dǎo)致細(xì)菌移位及腸道菌群失衡，最后導(dǎo)致過度免疫應(yīng)答并引起一系列炎性反應(yīng)[4]。國外的臨床研究表明，低FODMAP飲食可減輕腸道炎性反應(yīng)，有效控制IBS患者的腹痛、腹瀉、排便習(xí)慣改變等胃腸功能紊亂癥狀[5]。Pedersen等[6]亦發(fā)現(xiàn)低FODMAP飲食對IBD患者的胃腸功能紊亂癥狀有著顯著療效。然而，低FODMAP飲食聯(lián)合美沙拉嗪在國內(nèi)UC的臨床治療未見文獻(xiàn)報道。為此，本研究選取了筆者醫(yī)院消化內(nèi)科就診的輕中度UC患者為研究對象，旨在探討低FODMAP飲食聯(lián)合美沙拉嗪對輕中度UC患者的療效影響。

對象與方法

1.對象:將2018年10月～2020年2月來浙江醫(yī)院消化內(nèi)科就診的輕中度活動性UC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制定的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動性的嚴(yán)重程度參照改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡18～70歲；③Mayo評分≤10分；④可自行進(jìn)行飲食控制；⑤愿意參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷或納入標(biāo)準(zhǔn)；②嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變；③妊娠及哺乳期、精神異常患者；④活動性胃、十二指腸潰瘍；⑤消化道腫瘤；⑥腸道切除手術(shù)者；⑦對5-ASA及其衍生物等藥物過敏；⑧正在參加其他藥物臨床研究者或近1個月內(nèi)有使用激素、抗生素、免疫抑制劑或益生菌治療者；⑨不能配合控制飲食者；⑩不愿意參與研究或簽署知情同意書。最終，符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的輕中度活動性UC患者共67例，其中，男性34例，患者年齡為18～70歲，平均年齡51.82±9.98歲。本研究方案經(jīng)浙江醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)[審查批件號：2016臨審第(21K)號]，所有入組患者均簽署了知情同意書。

2.方法:(1)分組:將入組的UC患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：實驗組為低FODMAP飲食+美沙拉嗪35例，對照組為常規(guī)治療組(普通飲食+美沙拉嗪)32例。(2)UC癥狀基線評價(0周)癥狀體征觀察及評分包括患者每日排便次數(shù)、糞便性狀和便血情況、內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)及醫(yī)師總體評價。參照改良的Mayo評分系統(tǒng)所列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，評分=排便次數(shù)分?jǐn)?shù)+便血分?jǐn)?shù)+內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)分?jǐn)?shù)+醫(yī)師總體評價分?jǐn)?shù)。Mayo評分標(biāo)準(zhǔn)：排便次數(shù)正常、未見便血、內(nèi)鏡下正常或無活動性病變、總體評價正常記為0分；比正常排便次數(shù)增加1～2次、不到一半時間內(nèi)出現(xiàn)便中混血、輕度病變、總體評價為輕度病情記為1分；比正常排便次數(shù)增加3～4次、大部分時間內(nèi)未便中混血、內(nèi)鏡下中度病變、總體評價為中度病情記為2分；比正常排便次數(shù)增加5次或以上、一直存在出血、內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)重度病變、總體評價為重度病情記為3分。

3.治療方法:臨床治療6周，隨訪6周，觀察每周UC患者癥狀變化。在治療期內(nèi)根據(jù)分組情況給予不同的干預(yù)措施。實驗組由經(jīng)培訓(xùn)的營養(yǎng)師對患者進(jìn)行營養(yǎng)指導(dǎo)，提供需要規(guī)避的食物清單及制定每周食譜，食譜均按25kcal/kg能量設(shè)計。治療期內(nèi)嚴(yán)格限制每日攝入高FODMAP食物(如小麥及其制品、蘋果、杏、黑莓、荔枝、山梨醇、甘露醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、木糖醇等)1～6周，以確認(rèn)是否可以緩解癥狀，同時食譜中食物主要為含多元醇、乳糖或果糖(含量超過葡萄糖)較少的食物。要求受試者在治療期間嚴(yán)格按照低FODMAP食譜+藥物治療方案進(jìn)行干預(yù)并記錄。對照組為常規(guī)治療，包括經(jīng)驗性的飲食指導(dǎo)及藥物治療。對照組患者給予美沙拉嗪緩釋顆粒(法國愛的發(fā)制藥公司，進(jìn)口藥品注冊證號H2010006，規(guī)格：0.5克/包)，用量為：急性發(fā)作期1.0克/次，每日4次；緩解期 0.5克/次，每日3次，持續(xù)6周。治療期，實驗組在同等藥物治療的基礎(chǔ)上添加低FODMAP飲食進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)治療；隨訪期間，在有效控制臨床癥狀的基礎(chǔ)上，放開飲食控制，逐漸增加每日高FODMAP食物。

4.觀察指標(biāo)：治療及隨訪期內(nèi)每周的癥狀變化評定，包括排便次數(shù)、糞便性狀、便血情況、腹痛、腹部不適、Mayo評分。治療結(jié)束時，對受試者進(jìn)行效果評價，主要評價指標(biāo)為患者的排便次數(shù)、Mayo評分和C反應(yīng)蛋白水平。

5.體格檢查：身高和體重的測量采用標(biāo)準(zhǔn)的身高體重測量儀，測量前對儀器進(jìn)行調(diào)零和校準(zhǔn)，測量時讓受試者脫去厚外套和鞋子，測量結(jié)果分別精確到0.1cm和0.1kg。根據(jù)上述測量結(jié)果，計算體重指數(shù)(BMI)，BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。

6.實驗室測量：受試者空腹8～12h后，由專職護(hù)士抽取外周靜脈血5ml，置于促凝管，檢測Hs-CRP指標(biāo)。

7.質(zhì)量控制：實驗開始前，對參與本研究的營養(yǎng)師進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn)，明確常見的高FODMAP食物。提供入組患者需要規(guī)避的食物清單，如需要避免的高FODMAP飲食列表；通過電話隨訪、微信群等方式對患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)，制定出相應(yīng)食譜，避免治療期間受試者攝入高FODMAP食物。

結(jié) 果

1.基本情況:本研究對象共納入67例輕中度活動性UC患者，其中實驗組35例，對照組32例，患者年齡18～70歲，平均年齡51.82±9.98歲，男性34(50.7%)例，女性33(49.3%)例，專科及以上文化程度27(40.2%)例，初中或高中文化程度20(29.9%)例，小學(xué)及以下文化程度20(29.9%)例。兩組患者的基本情況和UC資料基線評價資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者基本情況的比較

2.治療期和隨訪期每周UC癥狀分析：兩組患者在接受相關(guān)臨床治療和隨訪時，每周(即入組的第1～6周，隨訪的第7～12周)進(jìn)行UC癥狀評分，包括排便次數(shù)、Mayo評分、炎性指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白)，結(jié)果見圖1～圖3。臨床治療的第2～7周，實驗組患者排便次數(shù)明顯低于對照組(2.12±0.65 vs 2.65±0.85)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；隨訪的第8～12周，暫停低FODMAP飲食干預(yù)后，兩組患者排便次數(shù)趨于相同(2.00±0.74 vs 2.16±0.96)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與基線比較，兩組患者M(jìn)ayo評分明顯降低；第2～7周，實驗組患者M(jìn)ayo評分明顯低于對照組(4.85±1.52 vs 5.72±1.58)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。第8～12周，兩組Mayo評分漸趨相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與基線比較，兩組在第2周炎性指標(biāo)明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，第2～9周，實驗組患者C反應(yīng)蛋白明顯低于對照組(8.29±2.54 vs 10.61±2.94)，第10～12周，兩組差異逐漸減小(7.00±2.07 vs 6.90±2.43)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者排便次數(shù)

圖2 兩組患者M(jìn)ayo評分

圖3 兩組患者炎性指標(biāo)

3.臨床療效的比較：兩組患者經(jīng)干預(yù)后，身體狀況均出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，其中實驗組(低FODMAP飲食+美沙拉嗪)總的有效率為91.4%，對照組(普通飲食+美沙拉嗪)總的有效率為78.1%，兩組的治療效果不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.482,P=0.013)，詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

討 論

UC是一種反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎性疾病，主要累及結(jié)腸黏膜，常以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀[1]。臨床治療過程中，氨基水楊酸制劑對部分UC患者無效，且復(fù)發(fā)率高；激素?zé)o法維持緩解或預(yù)防UC復(fù)發(fā)，長期服用存在較多的不良反應(yīng)。目前，UC的確切病因尚未明確，環(huán)境、遺傳、腸道菌群、腸黏膜屏障和免疫調(diào)節(jié)異常等被認(rèn)為在UC的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用[7]。飲食因素在UC發(fā)生中的作用也越來越引起重視，可作為一種輔助治療UC手段應(yīng)用于臨床。

近年來，F(xiàn)ODMAP飲食導(dǎo)致腸道菌群改變及腸黏膜屏障功能缺陷已經(jīng)成為相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點之一[8]。FODMAP指的是可發(fā)酵的短鏈碳水化合物，包括可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇，該飲食來源于澳大利亞莫納什大學(xué)的研究者。Halmos等[9]在一項隨機(jī)對照單盲的交叉試驗中發(fā)現(xiàn)，低FODMAP飲食可減少腸易激綜合征(IBS)患者的功能性胃腸道癥狀。低FODMAP飲食干預(yù)方案需由臨床營養(yǎng)師和消化科醫(yī)師共同擬定，為了限制受試者干預(yù)過程中需要規(guī)避的高FODMAP食物的攝入，并監(jiān)測患者耐受情況。研究結(jié)果顯示，與對照組比較，低FODMAP飲食第2周能明顯降低患者的排便次數(shù)、炎性指標(biāo)和Mayo評分，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量，這與張靈等[10]報道相一致。張靈等[10]研究證實，F(xiàn)ODMAP食物能將水分吸入腸腔，導(dǎo)致腹脹和腹部不適；到達(dá)結(jié)腸后，經(jīng)腸道微生物酵解生成氣體(氫氣、甲烷、二氧化碳)，導(dǎo)致結(jié)腸膨脹。最新的一項Meta分析表明，低FODMAP飲食有益于減輕緩解期IBD患者的腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等胃腸道癥狀[11]。同時，研究也發(fā)現(xiàn)，低FODMAP飲食聯(lián)合美沙拉嗪能明顯提高UC的治療效果。目前研究認(rèn)為低FODMAP飲食對UC的保護(hù)作用機(jī)制是：①低FODMAP 飲食可以減少腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)物-短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，從而降低其誘導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng)；②低FODMAP飲食可通過抑制NF-κB免疫炎癥信號通路、加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞間緊密連接、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)產(chǎn)生[15]等多種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，從而影響腸道免疫調(diào)節(jié)，達(dá)到治療UC的作用[12～15]。

綜上所述，低FODMAP飲食聯(lián)合美沙拉嗪能有效改善輕中度活動性UC患者的臨床癥狀，為低FODMAP飲食在UC治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。