吉西他濱對PXDN高表達卵巢癌患者無進展生存的影響

呂文倩 陸 進

1.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽蚌埠 233040；2.蚌埠醫學院組織移植安徽省重點實驗室，安徽蚌埠 233003

卵巢癌（ovarian cancer，OV）是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。雖然早期發現和早治療對患者預后較好，但絕大部分患者被診斷出已屬晚期，5年生存率低于40%[1]。卵巢癌易復發和轉移，而且對傳統治療方法產生耐受[2]。因此，必須研究一種集診斷和治療于一體的新方法，才能更好的預防、診斷和治療卵巢癌，降低卵巢癌患者死亡率，提高生存質量。

PXDN（Peroxidasin）一種含血紅素的過氧化物酶，位于細胞外基質，參與細胞外基質的形成[3]。因此，有研究報道PXDN可能參與上皮間質轉化過程，在腫瘤的形成過程中發揮重要作用[4]。學者研究發現PXDN在卵巢癌高表達，并且對患者生存預后不利，但PXDN高表達的卵巢癌患者對吉西他濱（Gemcitabine）化療藥物的療效少有報道[5]。因此，研究分析吉西他濱治療PXDN高表達卵巢癌患者的生存預后情況，為臨床提供診斷和治療依據。

1 資料與方法

1.1 材料

PXDN在卵巢癌組織中的表達情況分析利用Tumorsurvival（http：//tumorsurvival.org/index.html）數據庫；PXDN以及吉西他濱（Gemcitabine）治療PXDN高表達組的卵巢癌患者總體生存（Overall survival，OS）和無進展生存（Progressionfree survival，PFS）分析采用Kaplan-Meier Plotter（http：//kmplot.com/analysis/）數據庫。兩個數據庫的數據均來自TCGA，數據來源一致。此外，數據庫的樣本量大，標準化程度和可信度高，結果經過實驗和臨床驗證，可信度高。但是，由于檢測技術、地域以及種族差異，可能存在一定的誤差，還需具體對待。

1.2 分析方法

1.2.1 Tumorsurvival數據庫分析方法 （1）選擇卵巢癌數據集：TCGA-OV；（2）輸入基因型號：PXDN；（3）選擇PXDN在OV組織中的表達圖。

1.2.2 Kaplan-Meier Plotter數據庫分析方法 （1）選擇卵巢癌數據集：OV；（2）輸入基因型號：PXDN；（3）選擇生存分析類型：OS/PFS以及OS-Gemcitabine/PFS-Gemcitabine；（4）下載相應的生存曲線圖。

1.3 統計學方法

采用雙側T檢驗分析PXDN在高低表達兩組數據間的差異；Kaplan-Meier在線工具繪制PXDN在高低表達患者中的生存曲線，Log-rank檢驗比較PXDN低表達和高表達患者的生存差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PXDN在卵巢癌組織中的表達

分析結果顯示PXDN在卵巢癌組織比癌旁組織表達增高，見圖1。

圖1 PXDN在卵巢癌組織中的表達

2.2 PXDN對卵巢癌患者生存預后意義

PXDN在卵巢癌組織中高表達，顯著縮短卵巢癌患者的OS和PFS，不利于卵巢癌患者的OS和PFS，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 PXDN表達與卵巢患者的OS和PFS的關系（左：OS；右：PFS）

2.3 吉西他濱治療PXDN高表達卵巢癌患者的生存預后意義

吉西他濱用于治療PXDN高表達的卵巢癌患者，對延長患者的OS無顯著作用（P＞0.05），但可顯著延長患者的PFS（P＜0.05），見圖3。

圖3 吉西他濱治療PXDN高表達卵巢癌患者的療效（左：OS；右：PFS）

3 討論

卵巢癌因其惡性度高，首選手術和術后聯合化療。目前，治療卵巢癌的一線化療藥物是紫杉醇與鉑類藥物，但是聯合方案的毒副作用大，而且易導致腫瘤復發，治療效果不佳，基本上已被舍棄[6-8]。因此，目前急需要尋找一種治療效果好、毒副作用少和不良反應小的化療藥物。有學者臨床研究發現[9]注射用鹽酸吉西他濱可逆轉卵巢癌對多種化療藥物的耐藥性，而且不良反應少，還可與其他化療藥物聯合應用于卵巢癌的治療，在臨床得到廣泛應用。

吉西他濱是阿糖胞苷類似物，目前已經成為抗腫瘤治療的焦點。其主要對腫瘤細胞DNA合成期和G1期起作用[10]，臨床上已經用于治療胰腺癌、非小細胞肺癌以及乳腺癌[11-13]，且吉西他濱可與其他化療藥物聯合用于治療多種晚期復發性腫瘤，效果顯著。

研究發現，PXDN在卵巢癌中表達增高，并且明顯縮短卵巢癌患者的總體生存和無進展生存，不利于卵巢癌患者的總體生存和無進展生存，差異有統計學意義（P＜0.01）。有學者研究發現[5]，通過敲除卵巢癌HEY細胞中PXDN，可顯著抑制卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移，而且使得PI3K/Akt信號通路中的幾種關鍵蛋白磷酸化的表達水平明顯減少；而PI3K/Akt信號通路的激活被認為是調節癌細胞增殖的關鍵信號轉導通路，在癌細胞的分化、轉移和侵襲過程中起到重要作用。因此，可以推斷PXDN可能通過調節卵巢癌細胞的活性來促進增殖。所以，PXDN可能在卵巢癌的發生發展及轉移過程中發揮重要的作用，是一種癌基因，可成為卵巢癌治療的靶基因。

吉西他濱治療PXDN高表達的卵巢癌患者，對其總體生存預后起到一定的作用，但差異無統計學意義（P＞0.05），而對其無進展生存差異有統計學意義（P＜0.05），可明顯延長卵巢癌患者的無進展生存期。這一結果說明吉西他濱對延長卵巢癌患者的無進展生存是有利的。有文獻報道吉西他濱與其他化療藥物（長春瑞濱、奧沙利鉑、紫衫醇以及奈達鉑等）聯合應用可顯著延長卵巢癌患者的總體生存預后[14-17]。此外，有學者[18]通過動物實驗研究發現吉西他濱可提高小鼠抗腫瘤免疫能力，降低腫瘤細胞活性，并認為吉西他濱可作為卵巢癌免疫治療干預措施。因此，吉西他濱可能是通過提高卵巢癌患者的抗腫瘤免疫能力，從而提高患者的無進展生存預后。

總之，通過分析發現吉西他濱對延長PXDN高表達卵巢癌患者的無進展生存預后有利，PXDN可能是卵巢癌基因治療的靶點。但是，這只是一種分析結果，還需要臨床驗證，以便更準確的為臨床提供指導。