特布他林聯(lián)合噻托溴銨對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者HIF1、γ-GCS水平的影響

王莉，汪誠(chéng)，葉盛，馮起甲，蔣鵬

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率與病死率，嚴(yán)重威脅人們身心健康，患者肺功能呈進(jìn)行性減退，導(dǎo)致患者日常生活質(zhì)量與勞動(dòng)力明顯降低[1]。緩解期COPD是其發(fā)展的主要階段，改善患者肺功能、預(yù)防急性發(fā)作，是目前臨床對(duì)COPD治療的主要原則，由于多發(fā)于老年人群，病情遷延且易反復(fù)發(fā)作[2]。特布他林是一類(lèi)短效β2受體激動(dòng)劑，作用于小氣道β2腎上腺素受體，可降低氣道高反應(yīng)性及減輕呼吸道痙攣，舒張支氣管平滑肌[3]。噻托溴銨可改善COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力，有助于改善患者臨床癥狀，是臨床上治療COPD患者的主要藥物之一[4]。現(xiàn)觀察特布他林聯(lián)合噻托溴銨對(duì)COPD患者低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF1)、γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(γ-GCS)水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院呼吸科收治的COPD患者120例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為噻托溴銨組、聯(lián)合用藥組，每組60例。噻托溴銨組男39例，女21例，年齡43～75(56.1±12.3)歲；病情程度：輕度12例，中度32例，重度16例；發(fā)病誘因：吸煙24例，環(huán)境因素25例，呼吸道家族病史11例。聯(lián)合用藥組男33例，女27例，年齡44～73(55.6±10.9)歲；病情程度：輕度10例，中度31例，重度19例；發(fā)病誘因：吸煙27例，環(huán)境因素24例，呼吸道家族病史9例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2013年“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；胸部X線(xiàn)出現(xiàn)肺紋理紊亂、增粗等非特異性改變；胸部CT可見(jiàn)小氣道發(fā)生明顯病變。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病；合并嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)、肝腎、內(nèi)分泌及造血系統(tǒng)疾病；合并睡眠呼吸障礙；有心理疾病與精神障礙；嚴(yán)重的免疫缺陷與免疫系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 2組患者均常規(guī)控制咳嗽、祛痰及平喘等對(duì)癥治療。噻托溴銨組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予噻托溴銨(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)，每次吸入18 μg， 1次/d。聯(lián)合用藥組在噻托溴銨組的基礎(chǔ)上予特布他林(AstraZeneca AB)2.5 mg，加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中壓縮霧化吸入，15 min/次，2次/d。2組治療療程均為4周。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 血清γ-GCS及HIF1水平檢測(cè)：治療前、治療4周后清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml，置于一次性真空無(wú)抗凝劑的采血管中。在20～25℃環(huán)境下凝血60 min，之后離心獲得血清，-20℃環(huán)境中保存。采用VT900A氣流分析儀以雙抗體夾心法檢測(cè)γ-GCS、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HIF1水平。

1.4.2 肺功能檢測(cè)：治療前后采用日本CHESTGRAPH肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)FEV1/FVC、FEV1及FVC水平。

1.4.3 血氧檢測(cè)： 上述血液采用VT900A氣流分析儀(北京康高特儀器設(shè)備有限公司)檢測(cè)PaCO2、PaO2水平。

1.4.4 炎性因子檢測(cè)：上述血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CRP、TNF-α水平。

1.4.5 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組患者出現(xiàn)便秘、眩暈、心悸及胃腸障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，患者痰液量明顯減少，肺部啰音明顯減少，氣促、咳嗽與咯痰的臨床癥狀明顯改善；有效，痰液量較多但很稀薄，肺部啰音減少，氣促、咳嗽與咯痰的臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效，患者未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療后，聯(lián)合用藥組總有效率為93.33%，高于噻托溴銨組的78.33%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清γ-GCS及HIF1表達(dá)水平比較 治療前2組患者γ-GCS及HIF1表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后2組均降低，且聯(lián)合用藥組低于噻托溴銨組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比較 治療前2組患者FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后2組患者FEV1/FVC、FEV1及FVC水平升高(P<0.01)，且聯(lián)合用藥組高于噻托溴銨組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 2組患者治療前后血清γ-GCS及HIF1水平比較

表3 2組患者治療前后FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比較

2.4 2組治療前后PaCO2、PaO2水平比較 治療前2組患者PaCO2、PaO2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后2組患者PaCO2均降低，PaO2均升高，且聯(lián)合用藥組降低/升高幅度大于噻托溴銨組 (P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后PaCO2、PaO2水平比較

2.5 2組治療前后血清CRP、TNF-α水平比較 治療前2組患者CRP、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后2組均降低，且聯(lián)合用藥組低于噻托溴銨組(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后血清CRP、TNF-α水平比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，聯(lián)合用藥組治療不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%，高于噻托溴銨組的6.67%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.157，P=0.142)，見(jiàn)表6。

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病高發(fā)病率與病死率是世界上最嚴(yán)重的公共問(wèn)題，其持續(xù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量與肺功能下降[7]。其病理基礎(chǔ)為慢性氣道炎性反應(yīng)所引起的氣道壁結(jié)構(gòu)重塑、修復(fù)與損傷，主要以持續(xù)存在的氣流受限為特征[8]。COPD是由多種炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子介導(dǎo)并且相互作用的一種疾病，其臨床主要表現(xiàn)為氣短、慢性咳嗽、呼吸困難與咯痰等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，甚至危及患者生命，臨床上主要治療方法為藥物治療[9]。COPD的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中氣道慢性非特異性炎性反應(yīng)起到重要的作用，其最主要的治療措施是改善肺功能與呼吸功能，減輕炎性反應(yīng)[10]。COPD的主要發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)、肺血管炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)及肺實(shí)質(zhì)具有緊密聯(lián)系，引發(fā)各種程度肺功能障礙，導(dǎo)致患者呼吸受阻，嚴(yán)重影響正常生活與免疫力[11]。

本研究結(jié)果顯示，特布他林聯(lián)合噻托溴銨明顯改善FEV1/FVC、FEV1及FVC水平。噻托溴銨為長(zhǎng)效抗膽堿藥物，可改善患者肺功能，可以抗炎，同時(shí)可調(diào)節(jié)支氣管痙攣[12]。特布他林可舒張支氣管平滑肌，抑制內(nèi)源性的致痙攣物質(zhì)釋放，及時(shí)調(diào)節(jié)血液微循環(huán)，改善通氣，提升支氣管黏膜纖毛上皮廓清能力，糾正低氧血癥。γ-GCS是COPD中最重要的抗氧化酶，其水平能夠反映機(jī)體細(xì)胞抗氧化能力，受GSH反饋調(diào)節(jié)，是抗氧化劑GSH生物合成限速酶[13]。本研究中，聯(lián)合用藥組可降低PaCO2、γ-GCS水平，升高PaO2水平。相關(guān)研究表明，COPD患者肺組織內(nèi)存在氧化應(yīng)激，參與局部抗氧化作用，通過(guò)促進(jìn)抗氧化劑GSH合成增加，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)抗氧化酶γ-GCS代償性上調(diào)，本研究結(jié)果與其保持一致[14]。CRP是一種肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是系統(tǒng)炎性反應(yīng)有效的標(biāo)志物[15]。TNF-α是一種炎性反應(yīng)發(fā)生的誘導(dǎo)因子，可激活中性粒細(xì)胞，釋放大量蛋白酶、氧自由基，造成肺組織損傷，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子[16]。HIF1是一種調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子，是低氧條件下維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)相關(guān)的關(guān)鍵因子，其在患者肺組織中高表達(dá)，可促進(jìn)氣道內(nèi)黏液高分泌，還可促進(jìn)趨化因子釋放，介導(dǎo)氣道炎性反應(yīng)與氣道重構(gòu)[17-18]。本研究結(jié)果顯示，特布他林聯(lián)合噻托溴銨顯著降低患者炎性反應(yīng)。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

特布他林可起到氣道平滑肌松弛效果，有助于促進(jìn)機(jī)體β2受體興奮，提升患者肺功能，具有抑制嗜酸性細(xì)胞與促嗜酸性細(xì)胞凋亡的作用，使患者呼吸困難、肺過(guò)度充氣等癥狀顯著改善[19]。噻托溴銨可選擇性地對(duì)氣道平滑肌M3受體進(jìn)行阻斷，對(duì)膽堿能形成強(qiáng)大的阻滯作用，發(fā)揮長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。噻托溴銨在聯(lián)合其他藥物治療的過(guò)程中降低神經(jīng)張力，抑制副交感神經(jīng)信號(hào)傳遞，促使氣道松弛，提高肺泡通氣量，提高治療效果。

綜上所述，特布他林聯(lián)合噻托溴銨對(duì)COPD患者治療效果顯著，能夠顯著降低血清HIF1、γ-GCS水平，改善患者肺功能，值得推廣。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王莉：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；汪誠(chéng)：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;葉盛：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;馮起甲：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;蔣鵬：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)