安羅替尼三線治療非小細胞肺癌的療效及安全性分析

河南省項城市第一人民醫院（466200）薛百興 鄺先奎

非小細胞肺癌（NSCLC）是臨床常見肺癌類型，占肺癌總數的80%左右，約2/3的患者在確診時已處于中晚期，治療難度大且5年生存率低[1]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，屬于多靶點受體絡氨酸激酶（PTK）抑制劑，可有效抑制癌細胞增殖，已有前期研究將其用于肺癌、卵巢癌等的干預且獲得良好效果[2]。本研究對經一、二線化療失敗的晚期NSCLC患者，采用單藥安羅替尼三線治療，隨訪觀察了其效果及安全性，旨在為安羅替尼的臨床應用提供循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月～2019年1月我院收治的晚期NSCLC患者20例作為研究對象，其中男性16例，女性4例；年齡39～68歲，平均（56.61±4.23）歲；12例吸煙史；臨床分期：2例ⅢB期，18例Ⅳ期；18例腺癌，2例鱗癌；PS評分：6例0分，14例1分；轉移部位：2例骨轉移，2例食管轉移，16例多處轉移。所有患者均自愿參與且簽署知情同意書，研究獲得醫院倫理委員會審批。

1.2 方法 患者均予以鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，規格：12mg×7粒，國藥準字H20180004）口服，12mg/次，1次/d，連續用藥2周后停藥1周，21d為一個周期，然后進入下1個周期，每2個周期評價1次療效，如出現疾病進展或不耐受等不良反應則停藥。

1.3 觀察指標 隨訪統計患者的無進展生存期（PFS），觀察藥物副反應并根據美國國立癌癥研究所（NCI）抗腫瘤藥物不良反應標準進行分級評價，包括0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5級，分級越高則不良反應越重。

1.4 療效標準 根據WHO標準分為疾病進展（PD）、穩定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR）四級。計算總有效率=（CR+PR）/總例數×100%；計算疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用電子路途系統（EDC）統計患者的臨床資料及臨床評估數據至電子病歷表中，采用Excel軟件統計數據。

附表 20例晚期NSCLC行安羅替尼三線治療的不良反應[n(%)]

2 結果

2.1 臨床療效 20例患者均完成至少2個周期的治療，最長治療周期為6周期，平均（4.52±0.44）個周期。0例CR，3例PR，8例SD，9例PD，總有效率為15.00%，疾病控制率為55.00%。

2.2 不良反應 治療期間，僅出現1例嚴重不良事件報告（SAE），表現為Ⅲ級血栓栓塞，其余不良反應均集中為Ⅰ～Ⅱ級，且多為胃腸道反應。詳見附表。

2.3 隨訪結果 20例患者隨訪截止至2019年4月1日，中位隨訪時間5.5個月。患者的中位PFS為4.02個月（95%CI 2.3～12.1）。

3 討論

肺癌是我國甚至全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，且多以NSCLC為主，全身治療是晚期NSCLC的主要治療手段，其中，以化療藥物及靶向治療藥物為主的綜合治療已被證實能夠延長晚期NSCLC患者的OS。2015年，中國版原發性肺癌診療規范中指出，含鉑類兩藥聯合化療方案作為晚期NSCLC的標準一線治療方案，而多西紫杉醇、培美曲塞（PEM）、EGFR-TKI等可作為二線治療方案，三線治療可考慮EGFR-TKI治療或開展臨床試驗。由此可見，對于晚期NSCLC患者的三線治療面臨瓶頸，可選藥物極其有限[3]。

新近研究表明，PTK信號通路與多種癌細胞的增殖、分化和遷移過程密切相關，抑制或干擾PTK可能影響癌細胞的生長而發揮抗癌作用[4]。安羅替尼是一種新型多靶點PTK抑制劑，能夠抑制血管形成關鍵激酶（如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3）及腫瘤細胞增殖相關激酶（如Ret、c-Kit、PDGFR α/β）的活性，從而抑制癌細胞的生長[5]。蘇雨棟等[6]報道了1例KRAS突變型晚期肺腺癌采用安羅替尼治療后獲得最佳療效PR，PFS達21月余，治療期間僅出現一過性Ⅰ度血糖、血壓及轉氨酶水平升高，且經對癥治療后緩解，療效及安全性尚可。2017年公布的ALTER 0303研究發現，安羅替尼三線治療晚期NSCLC具有良好的效果與安全性，但目前仍缺乏充分的循證醫學證據。

本研究對20例經一、二線治療失敗或EGFR-TKI耐藥患者采用安羅替尼治療，所有患者均完成了至少2個周期的療程。療效評價顯示，3例患者獲得PR，8例獲得SD，另有9例PD，總有效率為15.00%，疾病控制率為55.00%。隨訪結果顯示，患者的中位PFS長達4.02個月，與辛濤等[7]報道的安慰劑組PFS為2.33個月有所延長，推測安羅替尼三線治療晚期NSCLC仍可使患者在OS或PFS方面獲益。安全性評價顯示，20例患者僅1例次發生SAE，表現為Ⅲ級血栓栓塞，其余患者的不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級，其以Ⅰ級居多，患者的耐受性良好。

綜上所述，安羅替尼三線治療晚期NSCLC療效尚可，安全性及耐受性良好，患者能夠在OS或PFS方面獲益，可為一、二線化療失敗或對EGFR-TKI 耐藥的晚期NSCLC治療提供新思路。但本研究樣本較少，且未開展隨機對照研究，目前關于安羅替尼在晚期NSCLC三線治療中的研究證據亦較少，其安全性及療效尤其是遠期預后還有待大樣本、隨機對照研究、長程隨訪進一步評估。此外，安羅替尼的價格較為昂貴，其臨床推廣仍任重道遠。