停用瑞舒伐他汀對頸動脈易損斑塊影響的臨床研究

中國人民解放軍91388部隊醫(yī)院（524022）劉元德 弓三東

南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院（524005）曾鮮艷

頸動脈易損斑塊容易出現(xiàn)破裂、潰瘍或出血，進而引起血小板的聚集、血栓形成，導(dǎo)致缺血性的腦卒中發(fā)生[1]，因此及時對頸動脈易損斑塊的識別和干預(yù)，對預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生具有積極的意義。目前臨床上常用他汀類藥物和抗血小板凝聚藥物來對頸動脈易損斑塊進行治療[2]，但許多患者由于健康意識、經(jīng)濟條件、藥物的依從性等原因，自行停用某一種或全部藥物，直接影響到了臨床療效。筆者對采用瑞舒伐他汀和阿司匹林治療頸動脈易損斑塊的患者中，選取自行停用瑞舒伐他汀的患者進行了探討研究，旨在指導(dǎo)頸動脈易損斑塊的治療，有效預(yù)防缺血腦卒中的發(fā)生。

附表1 兩組患者血脂水平變化比較（±s）

附表1 兩組患者血脂水平變化比較（±s）

注：aP＜0.05，與0月比較；bP＜0.05，與6月比較。

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附表2 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較（±s）

附表2 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較（±s）

注：aP＜0.05，與0月比較；bP＜0.05，與6月比較。

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1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年5月～2018年5月在我院健康體檢和門診就診的老年頸動脈易損斑塊患者138例，男91例，女47例，年齡63～83（73.5±5.4）歲。所有病例均經(jīng)彩色超聲檢查頸動脈顯示存在易損斑塊，且符合多普勒超聲下的頸動脈斑塊分類條件[3][4]。觀察組66例，男/女為43/23，平均年齡（73.5±5.4）歲；對照組72例，男/女為48/24，平均年齡（73.5±5.4）歲；兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。排除條件：①患有腫瘤或自身免疫性疾病者；②有甲狀腺功能低下者；③有心、腎、肝功能嚴重障礙者；④不能保證在試驗期間完成隨訪檢查者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者本人或家屬知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療 在治療其基礎(chǔ)疾病的同時均服用瑞舒伐他汀和阿司匹林對頸動脈易損斑塊進行干預(yù)，瑞舒伐他汀每次10mg口服，一天一次；阿司匹林腸溶片每次100mg口服，一天一次，一直堅持按醫(yī)囑服藥的患者72例，作為對照組；由于各種原因不愿服用或自行停止服用瑞舒伐他，僅服用阿司匹林患者66例，作為觀察組。

1.2.2 收集記錄病例資料 制作統(tǒng)一的登記表，記錄患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病，以及血壓、血脂、血糖和彩色超聲對頸動脈檢查情況、藥物治療的起止時間和用法用量。

1.2.3 實驗室檢查 血脂指標在患者用藥前和用藥后6個月、12個月進行檢測，由于各種原因自行停藥的患者，要求其在停藥時、停藥后6個月、12個月進行抽血檢測。

1.2.4 彩色超聲檢查 由具有彩色超聲經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師進行檢查，依次檢查頸總動脈和頸內(nèi)動脈血管內(nèi)膜、中膜、外膜改變情況，注意管腔有無粥樣斑塊，記錄斑塊形態(tài)、數(shù)目及內(nèi)部特征，測量內(nèi)膜中層厚度（IMT）和管腔內(nèi)徑，分別測量3次，取平均值[4]。以IMT≥1.3mm視為存在斑塊，斑塊符合下列3項中的1項視為易損斑塊[5]：①超聲呈低回聲或伴有少量強回聲的混合回聲暗區(qū)；②表面不光滑，頂部似火山口樣，內(nèi)部有血流信號（提示斑塊潰瘍或斑塊內(nèi)出血）。本研究中斑塊面積的計算方法：對每個斑塊進行3次測量直徑，取最長的兩條徑線的數(shù)值相乘即為該斑塊的面積；斑塊積分的方法采用Crouse法：不計斑塊的長度，只考慮每一個斑塊的厚度，分別對同一側(cè)頸動脈的各個孤立的粥樣斑塊的最大厚度進行測量并相加，即為該側(cè)頸動脈斑塊積分，將兩側(cè)頸動脈積分相加所得總積分稱為該患者的斑塊積分[5]。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理， 計量資料用（±s）表示，兩組間進行比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用X2檢驗進行組間比較。差異以P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血脂水平變化的比較 兩組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白在6個月和12個月比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白隨著時間的推移而逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，高密度脂蛋白變化不明顯；對照組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白隨著時間的推移而逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而高密度脂蛋白逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見附表1。

2.2 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較 兩組患者的頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分在6個月和12個月比較差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患者的頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積在停藥6個月內(nèi)增加明顯（P＜0.05），而在6個月后變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組患者的頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分隨著時間的推移而逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見附表2。

2.3 兩組患者腦梗塞發(fā)生率比較 在12個月內(nèi)，觀察組發(fā)生腦梗塞12例（18.2%），對照組發(fā)生腦梗塞4例（6.9%），兩組患者腦梗塞發(fā)生率比較差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義（X2＝5.36，P＜0.05）。

3 討論

近年來醫(yī)學(xué)界人士越來越關(guān)注頸動脈斑塊的穩(wěn)定性，許多學(xué)者認為頸動脈斑塊的穩(wěn)定性是缺血性腦血管疾病發(fā)生的罪魁禍首[6]。老年人群是頸動脈斑塊形成的高危人群，臨床上，40歲以上的人群易發(fā)生動脈粥樣硬化，49歲后動脈粥樣硬化進展明顯加快[7]。人體內(nèi)脂類代謝紊亂是機體動脈硬化的原兇，是最重要的危險因素。老年人頸動脈是動脈粥樣硬化最常見受累血管，極易形成斑塊[8]。頸動脈斑塊有穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性兩種斑塊，穩(wěn)定性斑塊則不易脫落，造成的危害性相對不大，不穩(wěn)定性斑塊容易破裂脫落，即為易損斑塊。易損斑塊的纖維帽較薄且易變，脂質(zhì)池較大，因此容易出血和長出病理性新血管，致使斑塊容易破裂。另外，血液動力學(xué)改變、機體應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的因素[9]。病理學(xué)研究表明，易損斑塊可導(dǎo)致血小板的聚集，從而在局部形成血栓，血栓脫落后就成了栓子，隨著血液循環(huán)進入腦部，造成腦栓塞；在易損斑塊上脫落的碎片進入血液也成了栓子，且脫落后形成的潰瘍易引起出血和加重血小板的聚集[10]。

瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，是目前臨床上應(yīng)用廣泛，得到循證研究證據(jù)最多的藥物之一，具有生物活性高，藥物作用強、療效快以及藥效時間長等特點。與同類藥物比較，瑞舒伐他汀對肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制作用和調(diào)脂作用都更強，可競爭性抑制肝細胞TC的合成，并能加速LDL-C的降解，具有高度的選擇性、半衰期長且不經(jīng)細胞色素P450代謝的優(yōu)點，亦可降低TG，升高HDL-C，具有抗感染、抗氧化應(yīng)激、抗動脈粥樣硬化、抑制斑塊內(nèi)血管新生及改善血管內(nèi)皮功能等多種作用[6]。

本研究通過對停用瑞舒伐他汀的頸動脈斑塊患者的觀察，結(jié)果顯示，患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白在6個月和12個月內(nèi)持續(xù)升高，但高密度脂蛋白的變化不大，而對照組堅持服用瑞舒伐他汀，患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白在6個月和12個月內(nèi)持續(xù)降低，高密度脂蛋白亦有顯著提高，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示血脂代謝異常的患者堅持服用瑞舒伐他汀能明顯降低血脂水平，隨意停藥能給患者帶來更大的危害。目前有許多患者由于各種原因不能長期服用降脂藥物，導(dǎo)致機體一直處于高血脂狀態(tài)，加重和加速了動脈粥樣硬化，尤其是頸動脈斑塊的易損性。本研究結(jié)果也證實了藥物干預(yù)老年患者血脂水平是有效的方法，單純性靠改變生活方式來達到理想的血脂水平有待進一步探研。

阿司匹林屬于鎮(zhèn)痛解熱類藥物，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制血小板聚集等作用，用在心腦血管疾病的治療方面，是利用它的抑制血小板聚集作用來獲得療效。血管內(nèi)皮受損、高脂血癥等情況下，可通過抑制前列腺素環(huán)氧酶，防止血栓烷A2的生成，降低黏附分子及炎性介質(zhì)表達，但對已變性的血管內(nèi)的黏附反應(yīng)不可抑制，單用阿司匹林對動脈粥樣硬化及斑塊產(chǎn)生的影響有限[11][12]，本研究結(jié)果與之相似。觀察組患者短期服用瑞舒伐他汀后，僅服用阿司匹林和進行生活方式的調(diào)節(jié)，對照組患者則堅持口服瑞舒伐他汀和阿司匹林。結(jié)果顯示，觀察組患者的頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分在剛停用瑞舒伐他汀的6個月內(nèi)加重趨勢明顯（P ＜0.05），而在6個月后其值仍在增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組患者的頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分均有所改善，且顯著低于觀察組（P ＜0.05）。提示對于血脂異常的頸動脈斑塊患者只有長期服用瑞舒伐他汀，才能起到穩(wěn)定動脈斑塊、保護血管內(nèi)皮、抗動脈粥樣硬化的作用，自行停用瑞舒伐他汀不但達不到上述藥理效果，而且會給患者動脈帶來更大的損害，導(dǎo)致病情加重。

本研究中觀察組和對照組患者在12個月內(nèi)腦梗塞的發(fā)病率分別為18.2%、6.9%，兩組存在顯著差異（P ＜0.05）。表明應(yīng)用他汀類藥物治療頸動脈斑塊可有效降低腦梗塞的發(fā)生率和復(fù)發(fā)風險，隨意停藥則明顯增加腦梗塞的發(fā)生率或復(fù)發(fā)率[13]。

綜上所述，頸動脈易損斑塊患者服用他汀類藥物能有效穩(wěn)定斑塊、保護血管內(nèi)皮，降低腦梗塞的發(fā)生率，盲目停藥有增加斑塊易損和血管內(nèi)皮的損害風險。因此在臨床工作中，應(yīng)注意對患者的宣傳教育，堅持長期服用他汀類藥物，充分發(fā)揮藥物的調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、保護血管內(nèi)皮的作用，減少腦梗塞的發(fā)生率。