甲狀腺癌患者術前血清25（OH）D水平與甲狀腺指標的相關性及風險評估

陳 剛，王 晶，鄧 薔，陳 曦，胡 冬，莊利東

（綿陽市中心醫院檢驗科，四川 綿陽 621000）

甲狀腺癌是目前常見的頭頸部惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤的1%[1]，其臨床表現復雜多變，早期診斷存在一定困難。目前，臨床對甲狀腺良、惡性結節的鑒別診斷一般采用超聲引導下的穿刺活檢。甲狀腺癌患者的甲狀腺功能指標，如游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）等有不同程度的改變，可提供一些有意義的臨床信息，但不能作為確診指標。維生素D是一種人體所必需的脂溶性維生素，其缺乏與多種疾病的發生密切相關，在多種癌癥中維生素D水平降低[2]。目前，臨床甲狀腺結節的發病率呈不斷升高趨勢，因此有必要明確甲狀腺癌的危險因素。較高的TSH水平與甲狀腺癌有關，但25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]對甲狀腺癌的影響尚存在爭議。有研究結果顯示，25（OH）D水平與甲狀腺癌的危險性和預后無關[3]。但有Meta分析結果顯示，血清25（OH）D水平降低與甲狀腺癌風險升高有關[4]。為此，本研究擬探討甲狀腺癌患者血清維生素D水平的變化，及其與甲狀腺指標和甲狀腺癌發生風險的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1—6月綿陽市中心醫院行手術治療的甲狀腺癌患者56例（甲狀腺癌組），其中男15例、女41例，年齡（41.54±17.10）歲。選取同期行手術治療的甲狀腺良性結節患者69例（良性結節組），其中男27例、女42例，年齡（38.15±19.63）歲。所有患者均有完整的病歷資料，且有明確的病理診斷。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 術后經組織病理學診斷為甲狀腺癌或甲狀腺良性結節。

1.2.2 排除標準 （1）術前近3個月內服用過影響維生素D水平及甲狀腺功能的藥物；（2）有頭頸部放射線照射史；（3）患其他腫瘤；（4）患其他急、慢性疾病。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 采集所有患者術前空腹靜脈血4 mL，2 000×g離心15 min分離血清。

1.3.2 25（OH）D檢測 采用高效液相質譜串聯質譜（high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）檢測血清25（OH）D及25（OH）D2、25（OH）D3。將所有研究對象按25（OH）D水平分為≤20 ng/mL（維生素D缺乏）、＞20～≤30 ng/mL（維生素D不足）和＞30 ng/mL（維生素D充足）3組[5]。API 3200串聯質譜儀購自美國AB SCIEX公司，Shimadzu系列液相色譜儀購自日本島津公司，檢測試劑購自濟南英盛生物技術有限公司。嚴格按儀器操作指南及試劑說明書操作。

1.3.3 甲狀腺指標檢測 FT3、FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）采用ARCHITECT i2000全自動化學發光免疫分析儀（美國雅培公司）及配套試劑檢測。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）采用LIAISON XL全自動化學免疫分析儀（意大利索林公司）及配套試劑檢測。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的數據以x±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney檢驗。分析不同暴露水平與效應之間是否存在劑量-反應關系采用χ2趨勢性檢驗。對不同暴露水平分別進行比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence interval，CI）估計，以評估甲狀腺癌發生的風險，組間比較采用四格表pearsonχ2檢驗。采用Spearman相關分析評估各項指標之間的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺癌組與良性結節組各項指標的比較

甲狀腺癌組血清25（OH）D及25（OH）D2、25（OH）D3水平均低于良性結節組（P＜0.01），血清TSH水平高于良性結節組（P＜0.05）。其他指標2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 甲狀腺癌組25（OH）D與甲狀腺指標的相關性

甲狀腺癌組25（OH）D 與TSH、TPOAb均呈負相關（r值分別為-0.750、-0.872，P＜0.01），與FT3、FT4、Tg和TgAb 水平無相關性（r值分別為0.104、0.03、-0.134、-0.149，P＞0.05）。見圖1、圖2。

表1 甲狀腺癌組與良性結節組各項指標的比較

圖1 甲狀腺癌組25（OH）D 與TSH的相關性

圖2 甲狀腺癌組25（OH）D與TPOAb的相關性

2.3 25（OH）D與甲狀腺癌發生風險的相關性

不同25（OH）D水平之間甲狀腺癌患者比例差異有統計學意義（Pearsonχ2=17.106，P＜0.01）。χ2趨勢性檢驗結果顯示，甲狀腺癌發生概率有隨25（OH）D水平降低而升高的趨勢（線性回歸分量χ2=15.528，P＜0.01）。見表2。

以維生素D缺乏和不足為暴露組，以維生素D充足為非暴露組，分別計算OR值和95%CI。結果顯示，相對于25（OH）D＞30 ng/mL者，25（OH）D＞20～≤30 ng/mL者和25（OH）D≤20 ng/mL者發生甲狀腺癌的OR值分別為1.700、7.990，95%CI分別為0.308～9.258、1.640～38.100。25（OH）D水平越低，甲狀腺癌的發生風險越高。

表2 血清25（OH）D水平與甲狀腺癌發生風險的相關性分析 例

3 討論

目前，甲狀腺癌的診斷主要依靠B超和病理活檢，甲狀腺相關指標一般只用于初始臨床狀態評估、血清學指標基線評估或術后隨訪[6]。維生素D近年來在腫瘤領域被廣泛研究，其不僅有調節鈣、磷平衡及骨代謝的作用，還具有調節免疫功能、治療甚至預防腫瘤等多種生物學功能，其在甲狀腺癌中的作用也被廣泛研究[7]。

25（OH）D 具有多種生理功能，與多種腫瘤的進展和預后有關。向騰霄[8]的研究結果顯示，甲狀腺癌患者25（OH）D水平顯著低于甲狀腺良性結節患者（P＜0.01）。本研究結果顯示，甲狀腺癌組血清25（OH）D及25（OH）D2、25（OH）D3水平均低于良性結節組（P＜0.01），與文獻報道[8]一致。甲狀腺癌濾泡上皮中有維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）以及合成和降解25（OH）D的酶，與甲狀腺正常濾泡上皮細胞比較，其含量和分布均存在差異；VDR表達升高是否可加速25（OH）D的消耗尚不得而知，但當VDR表達降低時，甲狀腺癌分化程度也同時下降，提示25（OH）D可能參與了甲狀腺癌細胞的增殖和分化，具體的分子機制尚不明確。25（OH）D可協同辛二酰苯胺異羥肟酸或紫杉醇抑制甲狀腺癌細胞的增殖，25（OH）D缺乏可導致甲狀腺癌的發生風險升高[9]。本研究結果顯示，甲狀腺癌發生概率有隨25（OH）D水平降低而升高的趨勢，25（OH）D≤20 ng/mL時，甲狀腺癌的發生風險明顯升高（OR=7.990，95%CI為1.640～38.100）。但有研究結果顯示，25（OH）D水平與甲狀腺癌的危險性和預后無關[3]。

本研究結果顯示，除TSH外，其他甲狀腺指標甲狀腺癌組術前與良性結節組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），提示TSH對評估甲狀腺結節性質有一定價值。《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識（2017版）》推薦術前檢測甲狀腺癌患者TSH水平，TSH水平正常或升高者甲狀腺結節為惡性的比例高于TSH水平降低者[6]。本研究結果還顯示，甲狀腺癌組25（OH）D 與TSH、TPOAb均呈負相關（r值分別為-0.750、-0.872，P＜0.01），與AHN等[10]的研究結果[維生素D水平與年齡、體質量指數呈正相關（r值分別為0.216、0.073，P＜0.05），與TSH水平和TPOAb滴度呈負相關（r值分別為-0.107、-0.091，P＜0.05）]一致。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是甲狀腺激素合成的關鍵酶，TPO的異常表達及TPOAb的免疫反應是引起橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）患者甲狀腺細胞損傷的重要機制[11]。甲狀腺癌患者常伴有HT，TPOAb可通過抑制TPO活性而抑制甲狀腺激素合成，從而引起甲狀腺功能減退，使TSH水平升高，導致甲狀腺癌發生風險升高。MANSOURNIA等[12]的研究結果顯示，HT的發生率隨25（OH）D水平的升高而降低，25（OH）D每升高5 ng/mL可使HT的發生率降低19%。25（OH）D水平可能是通過影響TPOAb水平來降低甲狀腺功能減退癥的發生率，但具體機制還有待進一步研究[13]。由于HPLC-MS/MS為本實驗室檢測25（OH）D的新方法，選取的樣本量較小，也未對甲狀腺癌進行分型、分期，未區分是否合并其他甲狀腺自身免疫性疾病，因此本研究結論還需進一步驗證。

綜上所述，25（OH）D水平與甲狀腺癌發生有關，低25（OH）D水平可能會增加甲狀腺癌發生的風險，但相關機制還需進一步探討。