抗HMGCR抗體對(duì)他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)免疫介導(dǎo)壞死性肌病的診斷價(jià)值

吳少芳，裴 鋒

（1.天門(mén)市第一人民醫(yī)院手術(shù)室，湖北 天門(mén) 431700；2.天門(mén)市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 天門(mén) 431700）

他汀類(lèi)藥物是臨床常用的降脂藥物之一，其作用靶點(diǎn)為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶[1]，抑制該酶活性可降低血脂水平。他汀類(lèi)藥物可以有效降低高血脂患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。臨床上有關(guān)于他汀類(lèi)藥物引起肌肉疼痛及橫紋肌溶解癥等情況的報(bào)道[3]。雖然在大多數(shù)情況下，他汀類(lèi)藥物的肌毒性多為自限性，停止攝入后癥狀可自行緩解，但在某些情況下他汀類(lèi)藥物的暴露可引起免疫介導(dǎo)壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM），典型臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無(wú)力、血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高[4]。有研究結(jié)果顯示，多數(shù)他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)的IMNM患者抗羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）抗體陽(yáng)性[5]，而在自限性肌病患者中無(wú)此結(jié)果。因此，檢測(cè)抗HMGCR抗體有助于鑒別自限性肌病和IMNM，避免不必要的停藥。本研究擬探討抗HMGCR抗體在輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM中的價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年10月—2017年10月在天門(mén)市第一人民醫(yī)院住院治療的IMNM患者46例，其中男28例、女18例，年齡39～76歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合2004年歐洲神經(jīng)肌肉病中心（European Neuro Muscular Centre，ENMC）提出的IMNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）既往無(wú)自身免疫性疾病病史；（3）所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；（2）患嚴(yán)重的肝、腎疾病；（3）患惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征；（4）不愿參與本研究者。按照患者是否有他汀類(lèi)藥物暴露史（持續(xù)服用他汀類(lèi)藥物6個(gè)月以上定義為他汀類(lèi)藥物暴露）分為暴露組[23例，其中男13例、女10例，年齡（57.89±7.87）歲，病程為（3.12±1.03）個(gè)月]和非暴露組[23例，其中男15例、女8例，年齡（59.89±8.09）歲，病程為（2.93±1.14）個(gè)月]，2個(gè)組之間性別、年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)天門(mén)市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，包括肌電圖檢查結(jié)果、臨床癥狀等。采集所有對(duì)象靜脈血2 mL，4 000×g離心分離血清，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清抗HMGCR抗體，試劑盒（批號(hào)：P04035M）購(gòu)自瑞士羅氏公司。主要組織相容性復(fù)合物-Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）采用CytoFLEX流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試劑檢測(cè)。采用速率法檢測(cè)血清CK水平，試劑盒購(gòu)自煙臺(tái)澳斯邦生物工程有限公司，檢測(cè)儀器為7600全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)評(píng)估抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 暴露組和非暴露組一般臨床資料比較

暴露組和非暴露組肌電圖檢查結(jié)果及主要臨床癥狀差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 暴露組和非暴露組MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗體水平的比較

暴露組抗HMGCR抗體陽(yáng)性率為82.6%，明顯高于非暴露組（13.04%）（P=0.000），MHC-Ⅰ表達(dá)及血清CK水平2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 暴露組和非暴露組一般臨床資料比較 例（%）

2.3 他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM危險(xiǎn)因素分析

暴露組抗HMGCR抗體陽(yáng)性者發(fā)生他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露組的5.6倍[比值比（odds ratio，OR）=5.60，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 為1.04～30.20]。

表2 暴露組和非暴露組MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗體檢測(cè)結(jié)果比較

2.4 抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的價(jià)值

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的曲線(xiàn)下面積為0.848，敏感性為82.6%，特異性為76.9%。見(jiàn)圖1。

圖1 抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的ROC曲線(xiàn)

3 討論

有研究結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物引起的肌肉組織病變包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎及IMNM，其中以IMNM最為常見(jiàn)，多數(shù)為自限性疾病，在停藥后癥狀便可以消失[7]。NEEDHAM等[8]首先報(bào)道了與他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM，患者在停用他汀類(lèi)藥物后仍然存在肌肉損傷癥狀，甚至出現(xiàn)了病情加重的情況。由于此類(lèi)患者痊愈后機(jī)體有分子水平的免疫學(xué)改變，因此無(wú)法從他汀類(lèi)藥物治療中獲益[9]。由于IMNM的臨床病因多種多樣，可繼發(fā)于感染、惡性腫瘤等，因此IMNM的診斷與治療存在一定的困難。KITZMILLER等[10]的研究結(jié)果顯示，在部分有他汀類(lèi)藥物暴露史的IMNM患者中存在抗HMGCR抗體陽(yáng)性的情況。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，不同人種抗HMGCR抗體陽(yáng)性的IMNM患者他汀類(lèi)藥物的暴露率差異較大（15%～94%）[11-12]。本研究結(jié)果顯示，暴露組抗HMGCR抗體陽(yáng)性率（82.61%）明顯高于非暴露組（13.04%）（P＜0.05），提示他汀類(lèi)藥物暴露史與IMNM患者抗HMGCR抗體陽(yáng)性有一定關(guān)系。以色列和法國(guó)學(xué)者的研究結(jié)果也顯示，分別有72.7%和94.0%的抗HMGCR抗體陽(yáng)性IMNM患者曾接受過(guò)他汀類(lèi)藥物治療[13-14]。本研究結(jié)果還顯示，暴露組與非暴露組之間肌電圖檢查結(jié)果、主要臨床癥狀、MHC-Ⅰ表達(dá)及血清CK水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM的曲線(xiàn)下面積為0.848，敏感性為82.6%，特異性為76.9%，說(shuō)明抗HMGCR抗體有助于診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM，從而為指導(dǎo)臨床他汀類(lèi)藥物的使用提供參考。

綜上所述，抗HMGCR抗體可以有效診斷他汀類(lèi)藥物暴露相關(guān)IMNM。由于抗HMGCR抗體表達(dá)可能具有更深層次的分子遺傳機(jī)制，因此對(duì)于不同遺傳背景的他汀類(lèi)藥物使用者抗HMGCR抗體表達(dá)的差異還有待于進(jìn)一步研究。