山參顆粒干法制粒工藝研究

周 俊 ，何云華 ，石紅霞 ，刁本恕 ，楊 林 △

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2.四川省成都市第七人民醫(yī)院刁本恕名醫(yī)工作室，四川 成都 610072）

山參顆粒來源于四川省名中醫(yī)刁本恕主任醫(yī)師的臨床驗(yàn)方，具有開胃健脾、潤腸通便功效，用于腫瘤放化療后、老年病、術(shù)后食欲不振、腸道功能差、消化不良、便秘等，臨床療效顯著，安全性好。目前，顆粒劑成型工藝包括濕法制粒和干法制粒，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，山參顆粒出膏率大，處方量大，不適宜采用濕法制粒，而干法制粒具有輔料用量少、機(jī)械化程度高、工序少等優(yōu)點(diǎn)［1］。參蓮顆粒［2］、參芪婦康顆粒［3］、黃芪百合顆粒［4］、芪白平肺顆粒［5］等顆粒劑的成型工藝成熟，且所得顆粒合格率高、穩(wěn)定性好。在前期研究提取工藝的基礎(chǔ)上，本研究中采用干法制粒對山參顆粒進(jìn)行成型工藝研究。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

GF-80S型干法制粒機(jī)（江蘇張家港市創(chuàng)成機(jī)械制造有限公司）；DHG-9075A型恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海合恒儀器有限公司）；BT25S型電子分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器＜北京＞有限公司，精度為十萬分之一）；JA2003型電子分析天平（上海良平儀器儀表有限公司，精度為千分之一）；藥典篩（浙江紹興上虞道墟化驗(yàn)儀器設(shè)備廠）。

1.2 試藥

山參提取濃縮液［自制，相對密度為 1.05（60℃）］；糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號為180401）；羥丙纖維素（上海昌為醫(yī)藥輔料科技有限公司，批號為20171202）；可溶性淀粉（山東省曲阜市天利藥用輔料有限公司，批號為180902）；其余均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏粉制備

按處方比例稱取藥材，加10倍量水，提取2次，每次60 min，過濾，得山參提取液，濃縮至相對密度為1.05的浸膏（60℃），干燥，粉碎，得山參浸膏粉，備用。

2.2 評價指標(biāo)［6］測定

成型率：稱取一定量山參顆粒，分別過1號篩和5號篩，收集能通過1號篩和不能通過5號篩的顆粒，稱定質(zhì)量，計算顆粒成型率［6］。

成型率＝（能通過1號篩的顆粒質(zhì)量＋不能通過5號篩的顆粒質(zhì)量）／顆粒總質(zhì)量×100%

溶化性：稱取山參顆粒適量，置10 g燒杯中，加200 mL熱水，攪拌5 min，待顆粒全部溶化或輕微混濁，不得有異物，即為合格［6］。

吸濕率：稱取適量樣品，置已干燥至恒重的稱量瓶中，打開稱量瓶蓋，置底部盛有過飽和NaCl溶液的玻璃器皿中，保持溫度（25 ±1）℃、相對濕度（75 ±5）%，分別于 1，2，4，6，8，10，12，24，30，36，48，60 h 時取出樣品，精密稱定，計算顆粒吸濕率［7］。

2.3 輔料篩選

輔料種類：中藥顆粒劑常用輔料有糊精、可溶性淀粉、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖、木糖醇等，山參浸膏粉有一定吸濕性且量較大，糊精、可溶性淀粉和羥丙纖維素吸濕率較小，成型率較好，溶化性較好，穩(wěn)定性好［8-11］。查閱文獻(xiàn)［12-13］，并綜合預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，按表 1加入相應(yīng)輔料并混合均勻，設(shè)置干法制粒機(jī)工藝參數(shù)（手動泵壓力2 kPa，送料頻率6 Hz，壓片頻率18 Hz，制粒頻率15 Hz），制備山參顆粒。以顆粒的一次成型率、溶化性、吸濕率為指標(biāo)，篩選輔料種類，結(jié)果見表1。可見，各輔料制得的顆粒溶化性合格、一次成型率均大于50%、吸濕率均小于20%，各組均隨輔料的增加吸濕率減小，一次成型率波動。根據(jù)篩選結(jié)果，3種輔料均可用。

表1 輔料種類篩選結(jié)果

輔料用量：按擬訂輔料比例進(jìn)行試驗(yàn)，設(shè)置干法制粒機(jī)工藝參數(shù)（手動泵壓力2 kPa，送料頻率6 Hz，壓片頻率18 Hz，制粒頻率15 Hz），制備山參顆粒。以顆粒的一次成型率、溶化性、吸濕率為指標(biāo)，篩選輔料用量，結(jié)果見表2。可見，溶化性均合格，當(dāng)浸膏粉-糊精-可溶性淀粉的比例為6∶3∶1時，一次成型率較高，吸濕率較小，且生產(chǎn)成本低，故篩選的輔料比例為浸膏粉-糊精 -可溶性淀粉（6 ∶3∶1）。

表2 輔料用量篩選結(jié)果

2.4 工藝篩選

正交試驗(yàn)設(shè)計：干法制粒的主要參數(shù)有手動泵壓力、送料頻率、壓片頻率、制粒頻率等，以一次成型率為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計助手V3.1軟件設(shè)計L9（34）正交試驗(yàn)，考察主要影響因素送料頻率（因素A）、壓片頻率（因素B）、制粒頻率（因素C），以上述篩選的輔料種類和用量進(jìn)行詳驗(yàn)。設(shè)計正交試驗(yàn)因素水平，詳見表3。正交試驗(yàn)結(jié)果見表4，方差分析結(jié)果見表5。

表3 正交試驗(yàn)因素水平

表 4 L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果

表5 方差分析結(jié)果

正交試驗(yàn)結(jié)果分析：由表4和表5可見，各試驗(yàn)因素的影響順序?yàn)橐蛩谺＞因素A＞因素C，其中因素B（壓片頻率）具有顯著性。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，各因素的最佳水平為A2B3C1，即優(yōu)選的山參顆粒干法制粒最佳工藝參數(shù)為送料頻率8 Hz，壓片頻率20 Hz，制粒頻率 14 Hz。

驗(yàn)證試驗(yàn)：根據(jù)上述優(yōu)選的工藝，進(jìn)行3批樣品驗(yàn)證，結(jié)果一次成型率分別為 65.34%，64.78%，64.02%，RSD為1.02%。對驗(yàn)證試驗(yàn)制備顆粒進(jìn)行物理性質(zhì)考察，結(jié)果見表6。可見，按上述最佳工藝制備的山參顆粒一次成型率高、顆粒合格率高，表明該工藝穩(wěn)定、可行。

表6 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

中藥顆粒劑具有制備工藝簡單、易工業(yè)化生產(chǎn)、吸收利用好、攜帶和服用方便等優(yōu)點(diǎn)，患者普遍易接受，參照國家經(jīng)典名方制劑開發(fā)要求口服湯劑，均可制成顆粒劑。山參顆粒原處方為湯劑，經(jīng)過提取、濃縮、制粒等工藝，制成中藥顆粒劑，更適合臨床應(yīng)用。根據(jù)2015年版《中國藥典（四部）》顆粒劑制劑通則要求［6］，應(yīng)檢查顆粒劑的粒度、水分、溶化性。成型率為評價制粒方法可行性的重要指標(biāo)，也是檢查粒度的指標(biāo)；吸濕率是影響顆粒劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵指標(biāo)，尤其是中藥浸膏粉制成的顆粒劑，吸濕性較強(qiáng)［3］，控制吸濕率可有效控制顆粒劑的穩(wěn)定性。故本研究中以顆粒成型率、溶化性、吸濕率為指標(biāo)考察輔料種類和比例，以成型率為指標(biāo)優(yōu)選干法制粒的最佳工藝。

手動泵壓力一定時，通過改變其他因素可達(dá)到最佳制粒效果，故本研究中通過預(yù)試驗(yàn)確定手動泵壓力。送料頻率過快會導(dǎo)致進(jìn)入的浸膏粉量過多，而發(fā)生側(cè)漏或堵塞機(jī)器現(xiàn)象，使得一次成型率降低，且制粒效率下降；送料頻率過低則機(jī)器空運(yùn)行，損壞機(jī)器且生產(chǎn)效率低。壓片頻率過高，轉(zhuǎn)速過大，浸膏粉在兩軋輥間停留時間過短，條帶硬度不夠，導(dǎo)致顆粒疏松、細(xì)粉太多、成型率降低；壓片頻率過低，浸膏粉用量少，易發(fā)生側(cè)漏，導(dǎo)致成型率降低。制粒頻率過高，刀片的轉(zhuǎn)速加快，條帶切割越碎，產(chǎn)生細(xì)粉較多，導(dǎo)致成型率降低；制粒頻率過低，刀片轉(zhuǎn)速減慢，條帶切割越大，產(chǎn)生較大塊狀，導(dǎo)致成型率降低［14-16］。因此，本研究中考察了送料頻率、壓片頻率、制粒頻率，以篩選最佳工藝參數(shù)。

顆粒劑的輔料直接影響顆粒劑的成型工藝及穩(wěn)定性，本試驗(yàn)中采用干法制粒，減少輔料用量，提高制劑含藥量，利于藥效發(fā)揮，且輔料糊精具有無異味、溶解性好、不易吸潮、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，可溶性淀粉具有成型性好、不易吸潮等優(yōu)點(diǎn)［17］，共同成為山參顆粒的輔料，可提高山參顆粒成形性，以達(dá)到更好的臨床使用效果。采用干法制粒的一次成型率，參蓮顆粒為 69.16%［2］，參草寧心顆粒為 74.2%［18］、復(fù)方鹿角顆粒為 71.3%［19］，舒肝健脾顆粒為 38.52%［20］，健脾化濕顆粒為 38.05%［21］。本研究結(jié)果一次成型率均值為64.71%，合格率較高，可提高生產(chǎn)效率。