ω-3多不飽和脂肪酸用于重癥新型冠狀病毒肺炎的臨床價值分析*

張 卿，謝璐，楊 雪，張 攀，鄧冬梅，陳劍鴻

（中國人民解放軍陸軍軍醫大學大坪醫院藥劑科，重慶 400042）

隨著免疫營養的發展，營養支持不僅能滿足能量供給，還能下調炎性反應和改善免疫功能。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）作為一種藥理營養素，可通過多種途徑調控機體炎性反應和免疫功能，減少細胞因子的產生和炎性介質的釋放，減輕過度的炎性反應［1］。ω-3 PUFA對新冠肺炎重癥患者存在的過度炎性反應的意義不容忽視，但對于腸內是否補充ω-3 PUFA，目前對ω-3多不飽和脂肪酸在治療COVID-19重癥患者的臨床應用價值，已發布的專家建議的推薦不一致。

1 COVID-19的炎性反應機制

COVID-19疫情發生后，中國科學技術大學（以下簡稱中國科大）進行了大量系統的基礎實驗，初步發現了新冠病毒感染致重癥肺炎“炎癥風暴”的關鍵作用機制，推薦“托珠單抗＋常規治療”進入《新型冠狀病毒肺炎治療方案（試行第七版）》（以下簡稱《第七版》）［2］。某些COVID-19患者早期發病并不十分兇險，甚至癥狀輕微，但后期很快進入多器官功能衰竭的狀態，可能是因為患者體內啟動了炎癥風暴。炎癥風暴是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統過度激活，一旦發生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。中國科大研究人員認為，新冠病毒感染人體后，肺部免疫細胞過度活化，并產生大量炎性因子，通過正反饋循環的機制形成炎癥風暴。大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，通過阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換導致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。形成細胞因子風暴后，免疫系統在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，患者會發生呼吸衰竭，直至缺氧死亡。因此，控制炎性反應對于COVID-19重癥患者尤為重要［3］。

2 ω-3PUFA的臨床應用

2.1 臨床價值

ω-3PUFA是一種長鏈脂肪酸，能為機體提供能量和必需脂肪酸，作為脂溶性維生素的載體，具有免疫調控作用［4］。魚油是ω-3PUFA最主要的來源，其中具有免疫營養作用的主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ω-3 PUFA可減少炎性細胞活化，抑制炎性介質基因轉錄，降低炎性介質活性，從細胞、基因轉錄和分子3個水平減少炎性介質產生，減輕炎性反應，恢復促炎和抗炎反應之間的平衡；可減輕脂質過氧化，促進抗氧化物質合成，抑制氧化應激反應，并減少氧化應激后的細胞凋亡；可影響多種免疫細胞的功能，具有抑制機體異常免疫激活狀態的調節作用［5］。此外，其還有調節脂類遞質合成、細胞因子釋放、激活白細胞和內皮細胞活化等功能，進而調控危重癥患者機體內過度炎性反應，起著營養和藥物治療的聯合作用［6］。ω-3 PUFA可通過多種分子機制調節機體炎性反應和免疫反應，明顯降低肺血管高壓，減輕肺水腫，繼而降低肺血管抵抗和滲透性，并減少肺組織中的中性粒細胞積聚［7］。因此，ω-3 PUFA對于存在過度炎性反應的COVID-19重癥患者有重要意義。

2.2 歐美COVID-19重癥患者的臨床應用

2020年3月，歐洲臨床營養和代謝學會（ESPEN）發布了新冠病毒感染患者的營養管理專家聲明和實踐指導［8］，但并未單獨對重癥患者提出推薦意見。2019年歐洲《重癥營養指南》［9］建議，重癥監護室（ICU）患者腸內營養配方中可應用ω-3 PUFA，但含量限于營養劑量。薈萃分析（納入8個研究）顯示，只有氧合指數（PO2／FiO2）有增加的趨勢，并未發現在干預后有任何其他臨床益處。因為PO2／FiO2可能變化很快，并取決于呼吸機的設置和體位變化等，故PO2／FiO2可能不是最好的結果變量。

2016 年，美國《重癥營養指南》（以下簡稱《指南》）［10］中建議，ICU患者開始腸內營養時選擇標準多聚體配方腸內營養制劑；內科重癥監護室（MICU）患者不應常規使用免疫調節型腸內營養制劑，包括EPA，DHA等。早期的薈萃分析［11-12］顯示，使用免疫調節型腸內營養可減少ICU患者（包括內科和外科ICU）的感染率、住院時間和機械通氣時間。HEYLAND等［13］研究顯示，免疫調節型腸內營養只縮短了住院時間，特別是對于MICU患者。一項納入20個RCT的Meta分析［10］顯示，添加免疫營養素的腸內營養對于ICU患者可能有重要意義，但試驗數據并不支持任何關于死亡率、感染性并發癥或住院時間的推薦。對于顱腦創傷等外科重癥監護室（SICU）患者，建議腸內添加ω-3 PUFA，可改善臨床結局。

歐洲指南推薦應用ω-3 PUFA，主要參考的是氧合指數的改善，美國指南還重點參考了感染率、住院時間、機械通氣時間等指標，且不同試驗得到的結論并不一致。此外，歐美指南最大的區別在于歐洲指南未將ICU患者進一步細分，而是合并了內科重癥和外科重癥患者的臨床數據。外科重癥患者腸內補充ω-3 PUFA有臨床獲益，影響了ICU患者整體的結果。

2.3 我國COVID-19重癥患者的臨床應用

《重癥新型冠狀病毒肺炎患者營養支持治療的專家建議》［14］（以下簡稱《專家建議》）中指出，對于 COVID-19重癥患者，腸內營養每日可添加EPA＋DHA，推薦劑量為500 mg，高于其3～7倍的ω-3PUFA是有害的。但國際脂肪酸和脂質研究學會（以下簡稱《學會》）建議，健康成人每日攝入EPA＋DHA的推薦量500 mg，重癥患者的高劑量是推薦量的3～7倍［10］。《專家建議》和學會對重癥患者EPA＋DHA的推薦用量存在矛盾。現有隨機對照試驗（RCT）顯示，EPA＋DHA補充量從低劑量到高劑量均有，且比例不同，故腸內添加EPA＋DHA的劑量很難得出一致結論［15］。雖用量尚有爭議，但該建議對于COVID-19重癥患者腸內推薦添加EPA＋DHA是明確的。此外，《湖北省新型冠狀病毒肺炎醫學營養診療專家共識（試行版）》［16］中也建議，對于應激嚴重的重癥患者，腸內營養可適量增加含有ω-3PUFA的配方。但中華醫學會腸外腸內營養學分會發布的《新型冠狀病毒肺炎重癥患者的腸內腸外營養治療專家建議》［17］中指出，重癥患者腸內首選普通配方。中國營養學會臨床營養分會重癥營養管理項目組發布的《新型冠狀病毒肺炎危重癥患者營養治療專家建議》［18］指出，暫不推薦COVID-19危重癥患者首選使用添加ω-3的以免疫調節為特征的配方。此外，作為此次疫情定點醫院的華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的徐佳強等［19］建議，對于COVID-19重癥患者，腸內營養中不常規推薦含ω-3PUFA。目前已發布的COVID-19專家建議見表1。可見，對于COVID-19重癥患者腸內是否補充ω-3 PUFA尚存在爭議。

表1 ω-3PUFA在新冠肺炎專家建議中的推薦

國家衛生健康委員會發布的《第七版》指出，COVID-19重癥患者多在發病1周后出現呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官衰竭等。其中，ARDS是COVID-19重癥患者最常見的嚴重并發癥之一，是一種嚴重的急性低氧性呼吸衰竭。《新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎診療快速建議指南（標準版）》［20］中建議，對于 ARDS患者，腸內營養不推薦ω-3脂肪酸及抗氧化劑。2019年，LANGLOIS等［21］進行了 ω-3PUFA對危重癥合并ARDS患者臨床預后影響的Meta分析。亞組中只針對腸內途徑給予ω-3PUFA的分析提示，ω-3PUFA組對早期（第3～4天）PaO2／FiO2和機械通氣時間有顯著影響，未發現對死亡率和住院時間有影響。12項臨床試驗中，有8項使用了魚油與其他營養素的混合物，上述陽性結果可能主要是由這些混合營養素試驗驅動的，因此很難得出單一魚油成分的具體優勢。KRISTINE等［22］對含ω-3PUFA的腸內營養對危重患者的臨床預后影響進行Meta分析，亞組分析探討了ARDS患者的治療效果，結果28 d死亡率、ICU住院時間和通氣時間顯著降低；當比較高質量和低質量試驗時，僅觀察到低質量試驗中28 d死亡率和通氣時間顯著降低，且7個RCT研究中有6個方法學質量較低，故結果還需謹慎參考。

此外，COVID-19重癥患者還可快速進展為膿毒癥。一項多中心 RCT［23］證實，含有魚油、精氨酸和核酸的腸內營養能顯著降低死亡率、菌血癥和醫院感染的發生率，但僅出現在中度危重患者［急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）為10～15分］中，限制了其在所有膿毒癥患者中的廣泛應用。一項RCT［24］證實，對于早期無器官功能障礙的膿毒癥患者，含ω-3PUFA和抗氧化劑的免疫腸內營養可減少器官障礙的進展，但未改善死亡率和住院時間，建議免疫調節腸內制劑（精氨酸和其他制劑，包括EPA、DHA、谷氨酰胺和核酸）不能常規用于嚴重膿毒癥患者。

方丹等［25］的研究發現，39.1% 的 COVID-19 患者出現肝功能異常，在危重癥患者中更顯著。有4%～7%的感染的患者出現急性腎功能損傷，而在ICU治療的患者中高達23%［26-27］。《指南》建議，急性腎功能衰竭和急性肝功能衰竭ICU患者都推薦使用標準腸內制劑。目前，國內有COVID-19重癥患者合并急性器官功能損傷的腸內營養治療建議［28］，分別就合并急性胃腸功能損傷、急性肝功能損傷、急性腎功能損傷、急性心力衰竭的患者提出建議，但均未對補充ω-3 PUFA有明確推薦。

因此，COVID-19重癥患者無論病情是否已進展為ARDS、膿毒癥休克或多器官衰竭，均不建議腸內常規給予ω-3 PUFA。

3 結語

國內關于COVID-19重癥患者營養干預的文獻指出，COVID-19重癥患者營養風險高，營養藥師可為COVID-19的救治提供更多的臨床營養支持經驗及藥學監護建議［29］。營養藥師認為，免疫營養素ω-3PUFA的臨床應用尚存爭議，其有抑制炎性反應、減輕氧化應激和調節免疫狀態的作用，理論上對有過度炎性反應的COVID-19重癥患者的治療有一定意義，但目前對該類患者腸內補充ω-3PUFA的專家意見推薦結果并不一致。結合目前已發布的新冠肺炎專家建議和既往ω-3 PUFA在重癥患者中的臨床研究進行分析，COVID-19重癥患者主要是MICU患者，故《指南》中對MICU患者的建議更有參考價值，而非匯總了內外科ICU患者的歐洲指南建議。臨床試驗很少有研究是給予的單一免疫營養素，均為各種試驗配方或商業配方，其組成和單個成分的劑量差異很大。不同臨床試驗設計的腸內配方差異，配方中ω-3PUFA含量不同，ω-3PUFA的使用時間長短不一，納入患者的人種和病情嚴重程度的差異都可能影響結果。因此，目前不建議給予COVID-19重癥患者腸內常規補充ω-3PUFA。