何首烏及其制劑致藥物性肝損傷系統性回顧研究*

常乙玲，李 娜

（江蘇省泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

何首烏是常見且易得的中藥，其保健作用也被廣泛認可，但近年來因服用何首烏及其制劑致藥物性肝損傷（PMP-DILI）病例［1-2］偶有報道，且相關病例報道［3-5］數量也在日益增多。引起的肝損傷大多可逆，但也可引發肝功能衰竭，需肝移植治療，甚至造成死亡［6］。為深入了解PMP-DILI的規律、影響因素、臨床特征和損傷機制，本研究中通過對相關文獻報道的病例進行系統性回顧分析，并系統評價PMP-DILI的因果關系，以期為何首烏及其制劑臨床合理應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：藥物性肝損傷，且發病前有何首烏及其制劑服用史；患者基本情況、服用何首烏情況、發病及預后等臨床資料完整；病例個案報道，病例系列研究。

排除標準：致病藥物為非何首烏及其制劑或不能區分開；使用何首烏治療其他原因引起的肝損傷；重復發表的文獻；綜述、評述文章及文獻回顧病例分析；數據指標缺失或不全；無法獲得全文的文獻；非中、英文。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方、維普數據庫，搜集有關PMP-DILI病例的個案報道和系列研究，檢索時限均為自建庫至2019年7月31日。同時，手工檢索灰色文獻，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關研究資料。在PubMed和Embase數據庫中的檢索關鍵詞為：“Polygonummultiflorum”OR “Shou Wu”AND “drug induced liver injury”OR “herbal induced liver injury”OR “drug hepatitis”OR “hepatotoxicity”；在中國知網、萬方和維普數據庫中的檢索關鍵詞為：“何首烏”“何首烏制劑”“藥物性肝損傷”“藥物性肝損害”“藥物性肝炎”“肝毒性”。

1.3 文獻篩選與資料提取

運用Note Express和CNKI E-study文獻管理軟件對檢索結果進行匯總分析，由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括納入研究的基本信息（包括研究題目、研究類型、第一作者、發表期刊、發表時間等），研究對象的基本特征、用藥情況、癥狀、預后等，所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。連續性變量使用均數±標準差（X±s）和中位數、范圍表示，分類變量使用頻數或百分數表示。根據患者發病時間長短進行亞組分析。連續性變量使用參數檢驗或非參數檢驗，分類變量使用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索獲得相關文獻1307篇（包括中文文獻1193篇、英文文獻114篇），經逐層篩選，最終得93篇（中文86篇、英文7篇）。包括病例個案報道63篇（涉及82例患者），病例系列研究30篇（涉及855例患者）。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 病例個案報道分析結果

2.2.1 基本情況

病例報道中涉及82例患者，其中女40例（48.78%），男 42 例 （51.22% ）；年 齡 8～78 歲 ，平 均 （40.77±13.97）歲，31 ～ 60 歲占比最大（64.64% ）；肝病家族史 4 例（4.88%）；再激發現象 22 例（26.83%），其中發生3次及以上9例（10.98%）。詳見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

63篇病例報道包括中文文獻58篇，涉及77例患者；英文文獻5篇，報道分別來自中國、哥倫比亞、韓國、澳大利亞、意大利，其中外籍患者3例，分別為哥倫比亞籍、韓國籍和意大利籍。相關報道于2000年開始快速增長，最早報道［7］可追溯至1988年，該文獻中的病例發病時間為1986年。同時，檢索的文獻報道患者發病最早為1972 年［8］。

2.2.2 何首烏服用原因及用藥情況

服用原因：79例明確闡述服用原因，另有3例原因不詳。79例明確用藥原因的患者中，因治療白發脫發47例；用于保健13例；用于治療白癜風、前列腺疾病、頭暈、便秘、頸椎病各2例；用于治療神經衰弱、反復全身蕁麻疹、不孕、過敏性鼻炎、輕型高血壓、慢性腎小球腎炎、高脂血癥、右側肢體活動不利、失眠各1例。

用藥行為：65例可明確用藥行為的患者中，使用自制偏方或自行購買藥品服用40例；有醫師處方25例。另有不明確17例。

何首烏制劑炮制方式：服用制首烏42例，服用生首烏27例，服用藥物同時含有制首烏和生首烏1例，另有12例服用類型不詳。

表1 病例個案報道中的患者基本情況（n＝82）

用藥劑量：根據《中國藥典（一部）》推薦的何首烏和制何首烏規定日用量，26例（31.71%）超量服用，22例（26.83% ）服用量在推薦范圍內，34 例（41.46% ）用量不詳。

用藥時間：≤7 d 15 例（18.29% ），7～15 d 12 例（14.63% ），16 ～30 d 26 例（31.71% ），31～60 d 20 例（24.39%），＞60 d 9 例（10.98%）。

2.2.3 發病及轉歸情況

入院癥狀：82例患者中，有2例未住院治療。排名前5的臨床癥狀包括皮膚和鞏膜黃染［70例次（87.50%）］，其次為尿黃、尿色加深［52 例次（65.00%）］，乏力［50 例次（62.50%）］，納差［42 例次（52.50%）］，惡心嘔吐［29 例次（36.25%）］，詳見圖 2。

圖2 何首烏致藥物性肝損傷患者入院癥狀分布

實驗室檢查結果：74例患者的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）有不同程度上升，另6例不詳，2例正常；66例天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）均有不同程度上升，另16例不詳；36例堿性磷酸酶（ALP）均有不同程度上升，另1例正常，45例不詳；46例谷氨酸轉肽酶（GGT）有不同程度上升，2例正常，34例不詳；64例總膽紅素（TBil）上升，3例正常，15例不詳；60例直接膽紅素（DBil）上升，1例正常，21例不詳。詳見表2。

表2 患者實驗室檢查結果

肝損傷分型：根據國際醫學組織理事會（CIOMS）的前3種DILI的判斷標準，36例患者可計算R值，平均R值為7.00±6.06；31例患者可劃分肝損傷分型，其中18 例（58.06%）為肝細胞損傷型，6 例（19.35%）為膽汁淤積型，7例（22.58%）為混合型。5例患者雖可計算R值，但不符合肝損傷分型。

住院時長及轉歸：82例患者中，僅有2例未住院治療。其中，1例停止服用何首烏藥品后即恢復正常，1例患者接受在家藥物治療52 d后痊愈。80例患者住院時間為 9 ～ 195 d，平均（33.31±26.98）d；10 例未明確說明住院治療時間。經過停藥并進行保肝治療后，55例治愈，23例好轉（其中，15例報道進行了隨訪復查，13例治愈，1例好轉繼續治療，另有1例未標明）；1例無明顯好轉，但轉歸不明，3例未報道轉歸情況。

2.2.4 發病影響因素分析

限于病例個案報道的內容及數據類型，已有文獻暫無法實現肝損傷的危害程度及預后效果的影響因素分析，將發病時長作為因變量。結果顯示，性別、年齡、肝病史、用藥行為、何首烏炮制方式、用藥劑量等因素對發病時長無顯著影響，但再激發患者的發病時長為（20.50±22.06）d，短于首發病例的（43.67 ±36.57）d，差異有顯著性（P＜0.05）。詳見表 3。

表3 不同影響因素對藥物性肝損傷發病時長的影響

2.3 病例系列研究分析結果

2.3.1 基本情況

共納入30篇（包括中文文獻28篇、英文文獻2篇）病例系列研究，發表年限從2000年至2020年2月5日，且主要集中在2010年及以后（24篇）。僅有1篇病例系列研究（25例病例）來自韓國，其余病例研究均來自我國。

共納入患者 855 例，女 443 例（51.81% ）［95%CI（46.10% ，58.73% ）］，男 412 例 （48.19% ）［95%CI（41.27% ，53.90% ）］；年齡 15～86 歲，主要集中在30～60歲；有10篇文獻涉及再激發235例，其中再激發73例。

2.3.2 何首烏服用原因及用藥情況

服用原因：20篇病例系列研究文獻中的538例患者服用何首烏的原因可查，主要用于治療白發脫發（297 例）、保健（81 例）、心血管疾病（高血壓、冠心病、高血脂，共26例）、便秘（18例），其他還有失眠、骨質增生、腰酸痛、白癜風、皮膚病、消化系統疾病、更年期綜合征等，116 例）。

用藥時間：主要集中在7～90 d，與大多數報道的結論一致。從服用何首烏到發病時間為1～300 d。

2.3.3 發病情況及轉歸

入院癥狀：30篇系列研究中，28篇（690例）報道了患者的臨床癥狀。其中，乏力 473例（68.55%），黃疸360 例（52.17%），納差 223 例（32.32%），食欲減退 188 例（27.25%）和惡心嘔吐 186 例（26.96%），均為最常見的臨床表現。詳見圖3。

圖3 病例系列研究中的患者入院臨床表現

肝損傷分型：736例患者能確定臨床分型，其中肝細胞損傷型為最常見的DILI類型（73.10%），膽汁淤積型（8.15%），混合型（18.75%）。另有 1 例患者無法確定分型，118例患者未報道分型。

預后和轉歸：明確報道轉歸情況的病例680例，其中，痊愈 620 例（91.18%），明顯好轉 27 例（3.97%），未愈（無效或加重）5 例（0.74% ），死亡 9 例（1.32% ），轉為慢性藥物性肝損傷16例，肝硬化1例，行肝移植手術2例；175例未標明轉歸情況。

3 討論

3.1 DILI患者特征具有一定共性

納入的93項研究涉及937例患者，男女比例為1∶1.06（454／483），無明顯差異；年齡 30～60 歲。服用何首烏及其制劑的前3位原因是治療白發脫發、保健和治療心血管疾病；從服用到發病時間最短的為1 h，最長的為20 年［9］；發病時間主要集中在 7 ～90 d。結果顯示，性別、年齡、是否自行用藥、有無肝病史、是否過量服用、首烏炮制類型等不同組間的發病時間無明顯差異，部分文獻的研究者認為不合理盲目用藥［10］、超劑量［11-12］、年齡、炮制方式［10］等是影響肝損傷發病時間及程度的主要原因，究其原因，可能由于病例數量有限、用藥信息部分缺失、藥物用法劑量不夠完善，不排除其轉歸與藥物用量及配伍相關［13］。雖統計結果無意義，但也應給予相應重視。再激發肝損傷發生的時間更短［14］，通常發生在再用藥后幾天或幾周內，但有時發生在再激發后的數個小時內［15］。本研究中再激發組的發病時間 ［（20.50 ±22.06）d］明顯短于初次的肝損傷組［（43.67 ±36.57）d］，平均縮短了23.17 d。但值得注意的是，報道的再激發患者占可判斷病例的 29.97% （95 ／317）。可見，初次給藥出現DILI的患者再次服用何首烏時有較大概率復發，可能是患者對再激發的危害無充分認識，且醫師并未給予提示。因此，為避免再激發病例的發生，醫師應避免再給予何首烏類藥物并對患者進行再激發可能性的解釋和規勸；同時，也要提高對再激發DILI的識別能力，避免嚴重和（或）致命的再激發病例發生［14］。

3.2 DILI臨床表現較集中，預后多可逆

結果顯示，臨床表現無特異性，黃疸、納差、乏力、惡性嘔吐為最常見的臨床癥狀；肝細胞損傷型為常見的PMP-DILI類型，其次是混合型肝損傷，膽汁淤積型最少；生化指標中以ALT升高較顯著，大部分患者ALP與GGT明顯升高，伴有TBil上升，提示肝損傷患者普遍有不同程度的膽汁淤積、肝細胞損傷［9］。PMP-DILI具一定可逆性，治愈率高［12］，患者肝損傷入院后應立即停用何首烏，并以臥床休息、補充熱量、給予護肝、退黃、降酶等綜合治療，患者臨床癥狀及體征消失普遍較快，預后良好，絕大多數患者可痊愈［16］。但相關報道中仍有9例死亡，應引起重視。

3.3 納入研究的文獻量、質均存在不足

限于研究的精力和資源可獲得性，通過主題詞檢索式的方法進行文獻檢索，不可避免地會遺漏部分研究文獻。同時，個別文獻最終未能獲得全文，故無法判斷是否可納入。檢索到及納入研究的文獻多為個案報道或小樣本回顧性描述性研究，無前瞻性隊列研究，目前關于何首烏及其制劑造成藥物性肝損傷的發生率等流行病學統計分析尚缺失。因此，需納入大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步分析何首烏肝毒性的因果關系［17］。從研究和報道的數據完整性來看，個別研究對于患者服藥類型、時長、劑量、癥狀、生化指標、臨床分型、嚴重程度、預后等描述不清，或缺失部分內容，導致進行無法全面進行有效分組或影響因素分析［18］。RUCAM因果關系評分評價在病例診斷中應用或報道較少，僅26.67%（8／30）病例系列研究報道應用了該方法，而其他多為通過排除法及追溯有何首烏服用史來診斷為PMP-DILI，因果關聯性有待進一步證明。文獻發表可能存在偏倚，病例個案報道研究中幾乎無死亡或引起嚴重后果的患者，病例系列研究中以治療效果好的醫療機構或團隊發表的更多。以上情況可能對系統分析的質量產生不良影響，且無法達到預期研究目標。

3.4 對策與建議

目前，PMP-DILI的確切發病機制尚不十分清楚，可能與遺傳性肝臟代謝酶缺陷、代謝產生的肝毒性物質及過敏體質有關［19］。因此，需進一步開展大樣本、高質量的前瞻性隊列研究、毒理學研究明晰發病機制、劑量反應關系、毒性成分、發病特點和危險因素等，為預防和治療何首烏及其制劑致PMP-DILI提供科學依據。

雖然何首烏致肝損害機制目前尚未明確，但通過重視與提高警覺，可有效減少肝損傷的發生及避免嚴重不良反應的發生、發展。一是重視再激發的可能性及危害性，目前再激發患者占比較大，發病也較急，在診療過程中，醫師應告誡患者，提示再激發的可能性較大，避免再次服用；同時，在開具何首烏類藥物處方時要仔細詢問是否服用過、有無肝功能異常等，對發生過肝損傷的患者盡量避免用何首烏及其制劑［20］。二是做好中藥安全性輿論引導和用藥安全知識的宣貫，糾正公眾關于中藥“純天然、無不良反應”的片面認知，避免誤用、濫用，扭轉盲目用藥行為，鼓勵在正規的專業醫師或藥師的指導下選擇藥物，且遵從醫囑，不濫用、不超量，合理服用藥物，同時加強肝損傷的前兆癥狀告知，出現不良反應癥狀要引起高度重視，及時停藥就醫，將藥品不良反應的風險降到最低［12］。三是要注重用藥后不良反應監測，何首烏致肝毒性反應有一定潛伏期，對長時間使用何首烏及其制劑的患者應定期復查肝功能，且臨床醫師應囑患者及時關注自身變化，以便及時發現肝損傷，早發現，早治療［14，20］。