血清IL-18水平與慢性左心疾病相關性肺動脈高壓患者近期預后的關系

石金錚，耿鶴群，李月琴，魏娟，李方江，李會賢

河北北方學院附屬第一醫院，河北張家口 075000

左心疾病相關性肺動脈高壓(PH-LHD)是由于左心相關的疾病所引起的左心室收縮、舒張功能障礙，并最終導致肺血管重構，出現肺動脈高壓，約占肺動脈高壓發病率的65%～80%[1,2]，以慢性心功能衰竭、肺動脈高壓為主要臨床表現[3]。左心疾病(LHD)患者一旦合并肺動脈高壓(PH)，可導致臨床癥狀加重，且影響其預后。Blok等[4]指出，左心瓣膜疾病合并PH病死率明顯高于未合并PH患者。一項研究觀察了來自兩個中心的339例慢性心力衰竭引起的PH患者，結果發現2年生存率為73.8%。PH-LHD患者的預后較差，準確、及時地評估其預后可指導臨床治療的選擇。目前，臨床多采用臨床指標、多普勒超聲心動圖指標、血流動力學指標等來評估PH-LHD患者預后，對危險分層有一定價值[5]。近年研究[6]發現，炎癥在PH發生中起重要作用，并發現白介素-18(IL-18)可能參與PH發生、進展，但IL-18水平是否與PH-LHD患者預后有關仍不明確。本研究觀察PH-LHD患者治療前后IL-18水平的變化，并比較了不同IL-18水平患者的預后差異，同時進行了PH-LHD患者近期預后影響因素分析，以探討血清IL-18與PH-LHD患者近期預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月～2018年5月河北北方學院附屬第一醫院心血管內科收治的PH-LHD患者100例，其中男44例、女56例，年齡35～65(47.74±6.25)歲，心功能分級(NYHA)：Ⅱ級54例、Ⅲ級46例。右心室射血分數：<35% 39例、≥35% 61例。患者入院后均參照指南[7]積極治療基礎心臟疾病及對癥治療，均給予米力農靜脈滴注治療、貝前列素鈉口服。納入標準：①年齡20 ～ 75歲；②參照2015年ESC/ERS《肺動脈高壓診斷和治療指南》[7]將PH-LHD定義為在海平面、靜息狀態下，右心導管測量平均肺動脈壓(mPAP)≥25 mmHg，肺動脈楔壓(PAWP)>15 mmHg，伴或不伴心排血量減少；③合并左心疾病 (心功能不全等)，心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級；④病例資料完整。排除標準：嚴重肝腎功能不全；由慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病、先天性心臟病、肺血管畸形、肥厚型梗阻性心肌病等繼發的PH、原發性PH；惡性腫瘤；重大手術史，病例資料欠完整。

1.2 血清IL-18的檢測 PH-LHD患者均分別于治療前后空腹采集靜脈血5 mL，1 000 g離心20 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-18水平，試劑盒購于Abcam。

1.3 隨訪 PH-LHD患者由專人門診隨訪，隨訪截至2019年12月，隨訪終點為全因性死亡及心臟移植或隨訪截止時間。根據隨訪結果，分為無移植存活組、死亡或心臟移植組。

2 結果

2.1 無移植存活、死亡或心臟移植患者及PH-LHD治療前后血清IL-18水平比較 治療前死亡或心臟移植組和無移植存活組的血清IL-18水平分別為(140.96±17.75)、(113.76±17.14)ng/L，兩組比較，t=7.055，P<0.01。治療后死亡或心臟移植組和無移植存活組的血清IL-18水平分別為(55.21±15.51)、(39.75±7.26)ng/L，兩組比較，t=6.789，P<0.01。100例PH-LHD患者治療前后血清IL-18水平分別為(121.38±21.15)、(44.08±12.33)ng/L，兩組比較，t=31.577，P<0.01。

2.2 高、低IL-18組臨床病理資料比較 當血清IL-18診斷PH-LHD患者界值為45 ng/L時，AUC為0.619，敏感度為40%，特異度為56%。以45 ng/L為界值，分高IL-18(>45 ng/L)組53例、低IL-18(≤45 ng/L)組47例。兩組性別、年齡比較，P均>0.05。兩組心功能分級Ⅱ級、右心室射血分數≥35%、無移植存活率比較，P均<0.05，見表1。

表1 血清IL-18與PH-LHD患者臨床病理資料的關系

2.3 血清IL-18水平與PH-LHD患者預后的關系 單因素分析顯示，年齡、心功能分級、右心室射血分數、IL-18水平與PH-LHD患者近期預后有關(P均<0.05)。多因素分析顯示，心功能分級、右心室射血分數、IL-18水平是影響PH-LHD患者近期預后的獨立危險因素，見表2。

表2 PH-LHD患者預后影響因素的Cox分析結果

3 討論

目前以右心導管檢查結果作為PH-LHD診斷的金標準，但由于其具有侵入性從而限制了在臨床中的普遍應用；多普勒超聲心動圖是目前臨床篩查PH-LHD患者常用的非侵入性手段，但由于受右心室解剖特點、操作者熟練程度等原因的影響，亦存在一定的局限性。因此，發掘更好的生物標記物對診斷PH-LHD、判斷PH-LHD患者治療的療效及預后具有重要臨床意義。

PH-LHD的主要病理生理學基礎為左心房壓力升高，導致壓力負荷被動性后傳，且以不同程度的肺淤血和肺水腫合并肺小動脈病變為主要特點，屬于毛細血管后PH范疇，其發病機制復雜[8]。PH-LHD患者中相關肺血管的病理改變以內皮細胞結構、功能和代謝的變化為重要特征，內皮細胞的功能障礙在介導肺動脈血管結構變化和 PH-LHD 的發病機制中起決定性作用[9]。此外，諸多研究表明，炎癥反應也與PH-LHD的發病機制密切相關。IL-18屬于IL-1家族相關成員之一，是一種前炎癥細胞因子，具有多向和多層次的免疫調節功能，其作用機制為激活機體內的巨噬細胞和淋巴細胞，誘導產生γ-干擾素，進而出現炎癥反應[10]。多數LHD合并PH患者存在肺血管功能失調這一病理改變，可能刺激肺血管平滑肌細胞釋放IL-18，通過IL-18引發的炎性反應進一步損傷肺血管內皮功能，IL-18的這一機制可能參與PH-LHD的發生、發展。劉瑩等[11]指出，PH患者伴隨IL-18升高。一項關于炎性細胞因子與PH關系的研究[12]發現，炎性因子水平升高可預測特發性和家族性PH患者的生存率，但其對PH-LHD患者預后預測情況尚無相關報道。

本研究中100例 PH-LHD患者入院后均按照指南給予積極治療，并對患者進行短期隨訪，經積極治療后，PH-LHD患者血清IL-18水平較治療前下降，且無移植存活組下降更為明顯，提示PH-LHD患者治療后炎癥反應減輕，血清IL-18水平與病情及預后相關。本研究通過ROC確定血清IL-18界值45 ng/L，結果顯示，血清IL-18>45 ng/L患者死亡或心臟移植的概率高于血清IL-18≤45 ng/L患者，差異有統計學意義，PH-LHD患者短期預后危險因素的Cox分析結果顯示，血清IL-18>45 ng/L是影響PH-LHD患者近期預后的重要危險因素。本研究中還發現，年齡、心功能分級、右心室射血分數等也是影響PH-LHD患者近期預后的重要因素，與國內既往研究[13]結果一致。提示高血清IL-18水平的PH-LHD患者近期預后較差，考慮可能與IL-18釋放促炎因子，參與了PH-LHD患者的肺血管重構過程，從而加速了PH-LHD患者的病情進展，使得近期預后較差。

總之，本研究結果顯示，高血清IL-18水平與PH-LHD患者近期預后差有關。但由于單一生物標記物的局限性，還需要結合其他檢查結果進行綜合評估。本研究也存在一定局限性：首先，納入的樣本量較少，可能產生一定偏倚，仍需繼續收集病例進一步研究IL-18對PH-LHD預后預測的敏感度及特異度；其次，由于本研究的隨訪時間較短，仍需繼續跟蹤隨訪。