精神分裂癥、慢性乙型肝炎、吉蘭-巴雷綜合征共病的診斷及治療(附1例報告)

魏佳軍，喻梅，段申漢

武漢大學人民醫院，武漢430060

精神分裂癥是一種病因不明的以思維情感、感知覺及認知行為等多方面障礙為表現的慢性重型精神疾病，常于青壯年緩慢發病，病情易反復發作或惡化而難以治愈，最終出現精神殘障，給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。慢性乙型肝炎是肝臟感染乙型肝炎病毒后遷延不愈而逐漸發展成慢性過程。2018年全世界大約有2.57億人患有乙型肝炎，其中20%～30%將發展為慢性肝炎[2]。精神分裂癥患者為乙型肝炎的高危群體。研究發現，精神分裂癥患者乙型肝炎患病率高達7.0%[2]，且后者往往發展成慢性肝炎。吉蘭-巴雷綜合征(GBS)，又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病，是一種罕見(發病率約1/10萬)的急性四肢麻痹性周圍神經病，常發生于兒童或成人，嚴重者可導致呼吸衰竭而死亡[3]。國內外文獻中有少數關于單純慢性乙型肝炎伴發GBS的研究報道，但迄今為止，未見上述3種疾病共病于同一個患者中。2019年10月武漢大學人民醫院收治了1例精神分裂癥、慢性乙型肝炎、GBS共病患者，現對其診療過程進行分析，以提高臨床醫師對此疾病的認識及積累臨床診療經驗。

1 資料分析

患者男，34歲，因“四肢無力伴麻木2周”于本院感染科住院。患者2周前無明顯誘因出現四肢無力，行走費力，伴四肢麻木、面黃、納差、小便黃、精神差，無發熱、腹瀉、大小便障礙。因2年前患慢性乙型肝炎(未愈并停藥治療)，故患者本次發病時曾于外院感染科就診，外院考慮慢性乙型肝炎復發，給予護肝、抗乙肝病毒等治療。但2周以來其肢體無力麻木等癥狀逐漸加重，遂至本院感染科就診。感染科以“慢性乙型肝炎”收住院。入院后2 d患者癥狀繼續進展，不能行走及精神分裂癥的癥狀加重。請神經內科及精神科會診，會診考慮精神分裂癥并慢性乙型肝炎伴發GBS,遂轉入神經內科繼續住院。既往尚患有精神分裂癥6年(未愈)，病程中有妄想、思維混亂、情感淡漠、幻視幻聽、意志力差及抑郁焦慮表現，精神癥狀不穩定。否認有高血壓、糖尿病史。

體格檢查： ①入院一般內科查體：生命體征平穩，超力型體格，皮膚黃染，無肝掌和蜘蛛痣，心及肺聽診無明顯異常，腹稍膨隆，肝區輕度叩擊痛，肝脾大。②精神?？撇轶w：表情淡漠，查體部分合作，訴求混亂，幻聽，幻視，邏輯差，妄想，注意力不集中，記憶力差，抑郁伴焦慮，情感反應不協調，意志力弱，自知力差。③轉入神經內科時查體：神志清楚，發音尚清晰，顱神經檢查正常，四肢肌力近端Ⅲ級、遠端Ⅱ級，肌張力低、腱反射減弱。四肢以遠端為主的淺感覺減退，雙側下肢病理征陰性，腦膜刺激征陰性。共濟運動檢查不合作。

實驗室檢查： ①血常規及生化指標：血常規WBC 6.11×109個/L、RBC 5.01×1012個/L、PLT 107.00×109個/L，尿常規膽紅素(+)、尿膽原(+)，大便常規正常。丙氨酸氨基轉移酶231.0 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶204.0 U/L，白蛋白32.70 g/L，球蛋白24.80 g/L，總膽汁酸104.21 μmol/L，總膽紅素84.90 μmol/L，直接膽紅素64.20 μmol/L。肌酐42.00 μmol/L，尿素5.70 mmol/L。電解質正常。甲胎蛋白8.30 ng/mL。 ②肝炎指標：HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)、HBV-DNA 1.1×105IU/mL，HCV-IgG及HCVAg(-)，其他肝炎標志物陰性。③其他：梅毒螺旋體抗體(-)，艾滋病毒初篩試驗(-)，風疹病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體及衣原體IgM均(-)，EBV<5.00E+3 copies，結核T-SPOT(-)，抗核抗體(-)，甲狀腺功能正常。

輔助檢查：①肌電圖示四肢周圍神經(感覺運動纖維近端、遠端及神經根)髓鞘及軸索損害。肌電圖各參數值見表1。②腰椎穿刺腦脊液檢查：WBC 2×106個/L，RBC 1×109個/L。糖3.94 mmol/L，氯離子101 mmol/L，蛋白 0.72 g/L。腦脊液寡克隆IgG區帶(+)，抗酸和墨汁染色及培養均陰性。③其他：腹部B超示肝脾腫大。顱腦及頸椎MRI未見異常。

依據相關學科聯合會診診斷： ①精神分裂癥6年，一直未治愈，本次住院時仍存在相關精神癥狀，診斷既往已由精神專科醫師確診。②既往有2年乙型肝炎史，未愈，有納差、肝病面容、皮膚黃染及肝區隱痛等癥狀，B超提示肝脾腫大，肝功能異常，血HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)及HBV-DNA定量升高，提示乙型肝炎病毒處復制活動期，該患者慢性乙型肝炎診斷符合2015年中華醫學會肝病學分會等制定的慢性乙型肝炎診斷標準[4]。③本次急性起病，短期內進展的四肢對稱性弛緩性癱瘓，肢體遠端為主的感覺異常及肌肉萎縮，肌電圖報告四肢周圍神經(感覺運動纖維及神經根)髓鞘及軸索損害，腦脊液有蛋白-細胞分離現象及寡克隆IgG區帶(+)，符合2010年中華醫學會神經肌肉病學組等制定的關于GBS的診斷標準[5]。綜上依據及發病時間順序，患者綜合診斷為精神分裂癥、慢性乙型肝炎、GBS共病。

治療經過及轉歸:采用多學科聯動制定綜合性治療方法：①患者住院期間思維混亂、情感淡漠、幻聽、妄想等精神分裂癥的癥狀加重，精神科給予奧氮平、帕利哌酮片治療，并針對緊張、煩躁、恐懼、抑郁焦慮給予心理疏導。②感染科給予替諾福韋酯片抑制病毒復制及護肝治療慢性乙型肝炎。③轉入神經內科后立即予以人血丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)]連續靜滴5 d、B族維生素肌注等治療，但病情仍然進展，四肢肌力近端Ⅱ+級、遠端Ⅱ-級，四肢遠端肌肉萎縮明顯，并發現呼吸困難、血氧飽和度下降至90%以下，立即用呼吸機支持呼吸。丙種球蛋白第1個療程結束的1周后再次進行第2個療程的丙種球蛋白治療，并在生命體征相對平穩時盡早針灸及肢體康復治療。病情未再惡化。經上述綜合性治療28 d后患者精神狀態平穩，皮膚黃染減輕，肝功能正常，自主呼吸平穩，四肢肌力近端恢復Ⅲ+級、遠端Ⅲ級，能在支持下站立。出院6個月后電話隨訪，患者仍外院堅持針灸及肢體康復治療，能扶持下行走。

表1 四肢肌電圖各參數值結果

2 討論

乙型肝炎不僅僅出現如納差乏力、面色灰暗、肝區痛、腹脹、肝脾腫大等肝臟損害的表現， 約20%患者出現肝外表現，包括結節性多動脈炎、腎小球腎炎、冷球蛋白血癥、Gianotti病及少見的神經系統損害，而后者包括腦炎、脊髓炎、錐體系和錐體外系功能障礙、單神經叢炎、GBS等[6]。目前，僅有少數與乙型肝炎感染相關的GBS病例報道，且主要發生在急性期，而慢性期伴發GBS鮮見報道。與普通人群相比，精神分裂癥患者較易感染乙型肝炎病毒，其乙型肝炎患病率大約增加2倍[2]，而且亦易遷延成慢性過程。Pubmed網站中查閱文獻，目前未見關于精神分裂癥并慢性乙型肝炎伴發GBS的病例報道，本例為首個報道病例。

精神分裂癥患者因精神行為方式(如精神病期間接觸感染者的血液及體液、超性行為、無保護性行為、注射吸毒等)增加了患乙型肝炎的風險[2]。另外，免疫細胞功能異常也增加了其感染乙肝病毒的風險。一項研究[2]發現精神分裂癥患者的自然殺傷細胞活性顯著下降，從而抵抗病毒感染的一線防御能力也下降。因此，精神分裂癥可與慢性乙型肝炎共病存在。Mobascher等[7]報道了1例精神分裂癥患者在氯氮平治療期間發生粒細胞缺乏癥、支氣管肺炎及GBS，這是藥源性因素誘發感染導致GBS，尚不能作為單純精神分裂癥直接伴發GBS的證據。雖然國內零星報道了2例單純精神分裂癥合并GBS，但尚無充足證據表明精神分裂癥與GBS存在共有的病因或發病機制。Chroni等[8]研究發現,GBS的發生與肝臟乙型肝炎病毒感染的活躍期是同步的，其惡化與慢性乙型肝炎加重之間有很強的時間聯系，并且一旦HBV感染轉為非活動性，神經系統癥狀亦緩解，這可能是一種因果關系。從發病時間分析，該患者患精神分裂癥6年，慢性乙型肝炎2年，均未治愈，本次發生GBS剛好在慢性乙型肝炎活動期。因此，這3種疾病共病于該患者中的可能解釋為：該患者患有精神分裂癥未愈期間感染了乙型肝炎，而后由慢性乙型肝炎誘發出相關性GBS，即其GBS的發生與慢性乙型肝炎存在密切的關系。Tsukada等[9]報道4例GBS患者血清和腦脊液中HBsAg免疫復合物均顯著升高。這些患者周圍神經內小血管周圍和神經內均可見HBsAg陽性免疫熒光標記，且血清HBsAg免疫復合物水平隨著神經癥狀的出現而升高，隨著神經功能的改善而降低[9]。因此，這些復合物被認為是在乙型肝炎病毒感染相關的GBS發生中非常重要的致病因子。GBS與病毒性肝炎之間的聯系可能是重新激活了一種潛在的免疫障礙機制，這種機制可能由乙肝病毒觸發，這些免疫復合物成分可能與周圍神經組分如雪旺細胞類似，由于機體出現免疫識別錯誤，自身免疫性細胞及抗體對周圍神經發起免疫攻擊，導致神經損傷，即所謂的“分子模擬”機制[8]。

上述3種疾病涉及神經、精神、肝病3類癥狀，癥狀繁多且混雜一起，使臨床診斷存在一定難度或疏漏：①診斷涉及多學科如精神科、感染科、神經內科，這對首診專科醫師的臨床水平提出很高的要求，易漏診或誤診。②該患者發病早期曾外院就診，可能當時早期神經癥狀輕、不太典型，接診醫師沒有進行嚴格的體格檢查，將肢體無力誤認為是慢性肝炎的軀體虛弱乏力的表現，故GBS未被早期識別出來。③本次患者首住感染科，首診醫師可能存在臨床思維定勢主要關注慢性乙型肝炎肝內損害的表現，而忽視肝外表現，更忽視合并有極少見的GBS。故該病例診斷既依賴首診?？漆t師詳細的病史采集、耐心的體格檢查、非自身專業扎實的基本功及對本專業疾病少見并發癥的熟練掌握，又需要多學科聯動會診，才能及早被確診。筆者認為精神分裂癥、慢性乙型肝炎、GBS共病的診斷要點為有精神分裂癥及慢性乙型肝炎病史,期間出現四肢遠端為主的軟癱伴麻木、肌肉萎縮等臨床表現，肌電圖提示周圍神經損害表現及腦脊液出現蛋白-細胞分離特征。

如上所述，GBS的發病機制可能與肝外HBsAg免疫復合物的異常免疫反應有關。抗乙型肝炎病毒治療可降低這些病毒蛋白抗原的產生，從而減少免疫激活[6]。本例患者入院后即開始使用一線藥物替諾福韋酯片抑制病毒復制治療。有證據表明,及早聯合靜脈注射人血免疫球蛋白可降低神經受損程度，促進患者康復[6]。遺憾的是，該患者發病半個月才至本院就診，且首住感染科，接診醫師并未及早識別出其伴發了GBS，待神經內科醫師會診并使用免疫球蛋白時發病已16 d，神經損害特別是軸索損害已形成，此為患者進展為肌肉萎縮的原因。為遏制病情的進展，患者接受了2個療程的免疫球蛋白治療。因此，整個治療過程說明只有早期診斷并及早抗乙肝病毒聯合靜脈注射免疫球蛋白治療才可能取得良好的效果。本例并沒有使用激素沖擊治療，主要考慮是如使用激素治療可能會加重精神癥狀。臨床治療還應注意如下幾點：①患者周圍神經軸索損害易出現呼吸肌麻痹而呼吸衰竭，應注意呼吸道的管理。在發現呼吸困難時立即使用呼吸機支持呼吸。②本例患者年輕，3種嚴重疾病并存，且病情進展迅猛，這加重了患者心理應激負擔及精神癥狀，在治療精神分裂癥的同時，還需精神科醫師進行心理疏導治療，否則會影響GBS的治療效果。③在生命體征相對平穩下，及早聯合針灸科、康復科進行針灸肢體康復治療可使患者獲益。④如丙種球蛋白使用后仍不能完全抑制病情進展，在有條件的情況下可選擇血漿置換。因此，治療上要兼顧精神分裂癥、慢性乙型肝炎及GBS三病同時治療，即需要多學科(神經內科、感染科、精神科、針灸科、康復科)密切聯動制定合適的綜合性治療方案，才能取得較好的治療效果。

綜上所述，精神分裂癥、慢性乙型肝炎、GBS共病的診斷要點為有精神分裂癥及慢性乙型肝炎病史,期間出現四肢遠端為主的軟癱伴麻木、肌肉萎縮等臨床表現，肌電圖提示周圍神經損害表現及腦脊液出現蛋白-細胞分離特征。在控制精神癥狀同時，抗乙肝病毒聯合免疫球蛋白、針灸康復等綜合性治療措施可有效緩解患者病情。盡管本研究分析了精神分裂癥、慢性乙型肝炎、GBS三者共病時存在某些關聯，但缺乏大量的臨床病例觀察結果，仍需要借助大宗流行病學調查及實驗研究以發掘它們之間的相關性及可能潛在的共同致病因素或機制。