17例兒童泌尿系結核臨床特征與療效分析

張鋒 王曼知 危松青 張小佛 周海依

WHO[1]《2019年結核病報告》指出，全球兒童結核病新發和死亡患兒約為110萬例和16萬例；估算中國新發結核病患兒約0.8萬例，但考慮存在因各種原因未就診或漏診的患兒，實際數據要高于估算數據。泌尿系結核多見腎結核、輸尿管及膀胱結核，多由結核分枝桿菌血行播散而來,故多并發其他部位結核，是常見的肺外結核之一[2]，約占兒童肺外結核的5%[3]，但兒童泌尿系結核的研究報道還較少。由于兒童泌尿系結核起病隱蔽、早期癥狀不典型和尿液結核分枝桿菌檢測陽性率低，致早期診斷率低、誤診率高[4]，未及時診治會導致患兒腎功能不全，甚至因尿毒癥而危及生命。筆者希望通過探討17例泌尿系結核患兒的臨床診療特點，為臨床醫師提供一定參考。

資料和方法

1.臨床資料：通過查閱電子病歷，搜集2015年1月至2020年1月南華大學附屬長沙中心醫院兒童結核科收治的符合診斷標準的17例泌尿系結核患兒臨床資料，并進行整理分析。

2.標準及定義：(1)診斷標準：參考《諸福棠實用兒科學》[5]和《WS 288—2017肺結核診斷》[6]，以尿沉渣抗酸染色、尿液分枝桿菌BACTEC MGIT 960快速培養、分子生物學檢測(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)、組織病理學任一陽性者為病原學確診患者。以滿足下列全部條件者為臨床綜合診斷患者：①既往有結核病病史或并發其他部位活動性結核病；②具有泌尿系統炎癥相關的臨床表現和體征，如尿頻、尿急、尿痛、腎區叩擊痛等，早期可無相應的臨床表現和體征；③出現血尿、膿尿或蛋白尿等改變，早期可無相應的改變；④PPD試驗中度及以上陽性或結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性；⑤CT檢查發現疑似結核典型改變，即腎外形及大小改變、腎盂腎盞擴張積液、腎盂輸尿管壁增厚，以及不規則的鈣化；增強后可見明顯結核膿腫、腎實質內不規則的低密度區，輕度到中度強化。(2)臨床治愈標準：目前尚無統一的標準，本研究參考《結核病治療學》[7]中的標準。(3)重癥結核病：包括血行播散性結核病、干酪性肺炎、3個及以上器官結核病，以及出現多器官功能障礙或衰竭、中樞神經系統結核等嚴重臨床癥狀。

3.隨訪指標：首次抗結核藥品治療出院后，每15 d至1個月定期隨訪復查1次，主要行肝腎功能、視力、泌尿系CT掃描復查；使用氨基糖苷類藥品者應完善耳聾基因檢測，并定期行聽力及腎功能復查。

4.統計學處理：采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，非正態分布的計量資料采用“中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]”表示；計數資料采用描述性統計分析。

結 果

1.基本情況及臨床表現：17例患兒均來自湖南各地，其中農村15例，城市2例；男童11例，女童6例，年齡中位數(四分位數)為11.0(8.5,16.5)歲；16例接種卡介苗且均有卡痕；有明確肺結核密切接觸史6例。并發肺結核14例(包括血行播散性肺結核6例)、結核性腦膜腦炎和結核性脊髓脊膜炎8例、腹腔結核7例。12例有泌尿系癥狀，其中尿路刺激征(尿頻、尿急、尿痛)11例，8例為首發癥狀；夜間盜汗9例，發熱8例，咳嗽、體質量下降及意識障礙各5例，無HIV陽性及免疫缺陷者。具體見表1。

2.輔助檢查：17例行尿常規檢查，異常(蛋白、潛血及白細胞陽性)者12例。14例行PPD試驗，中度及強陽性9例；13例行T-SPOT.TB檢查，陽性12例。17例行泌尿系CT及彩色超聲檢查，CT表現呈疑似結核典型表現(圖1～6)者15例，其中僅1例以鈣化灶為主。泌尿系彩色超聲及CT檢查提示9例膀胱壁增厚。7例行靜脈腎盂造影(圖7)，可見5例腎盂或輸尿管擴張、1例膀胱攣縮；3例腎動態+腎小球濾過率檢查(腎圖)，均有濾過率輕度或中度降低；1例行膀胱鏡下活檢，提示肉芽腫性病變，具體見表1。

表1 17例兒童泌尿系結核患兒的臨床資料

續表1

3.患兒確診及治療情況：所有患兒早期均誤診為泌尿系感染，治療效果不佳后逐步完善泌尿系及結核病相關檢查后得以確診，誤診時間長達15 d至9個月。最終病原學及病理確診患兒8例、臨床綜合診斷患兒9例。16例患兒均采用以異煙肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)為核心藥品的抗結核治療方案(強化期3～6個月及鞏固期12～15個月)，僅1例原發性癲癇患兒將異煙肼改為帕司煙肼(D)。可因病情或療效原因在強化期聯用其他一、二線抗結核藥品，詳見表1。同時，所有患兒均予以預防性護肝治療。

4.隨訪及轉歸：在隨訪監測過程中發現6例在4.0(1.4，8.0)周時出現高尿酸血癥(600～1294 μmol/L)；2例發熱及肌酐一過性升高(分別為137 μmol/L、119 μmol/L)，體溫改善后恢復正常；1例3月齡嬰兒于治療2個月后出現亞急性肝衰竭表現，1例于4個月后出現肝功能損傷，均停用所有抗結核藥品，并聯合護肝治療，待其肝功能恢復正常后逐漸加用對肝功能影響小的抗結核藥品，未再出現肝功能損傷；1例于治療5周時出現視力下降(裸眼視力由0.8下降至0.2)并繼發性色盲，停用乙胺丁醇2個月后逐漸恢復。

最終6例治愈，無復發患者，治療周期為12～24個月，中位時間為18.0(12.0，21.8)個月，其中1例因腎實質破壞嚴重、腎功能下降明顯而行單側腎切除術(例7)，治療周期達24個月；9例繼續治療中(截至2020年4月)，治療時間為3～16個月，泌尿系彩色超聲或CT掃描復查提示有3例無明顯異常、5例較前好轉、1例于治療10個月時因腎功能明顯下降而行單側腎切除；2例分別于自動出院后的第3天、2個月在家中死亡。

討 論

泌尿系結核是肺外結核中比較嚴重的類型，其起病隱匿，表現不典型，易與其他感染性疾病混淆，延誤病情。如何早期診斷泌尿系結核，尤其是單純的泌尿系結核是臨床需要重點關注的問題。

流行病學調查對診斷兒童結核病具有重要價值。本組結核病患兒多數來自農村，這可能與農村的衛生條件差、經濟落后和對傳染病的認知意識不足等有關；同時發現，有6例患兒是其家庭或學校班級成員中肺結核患者的密切接觸者，但患兒初診時均未能收集此方面的信息，應引起臨床醫師的重視。本組發病患兒中位年齡為11歲，與相關研究中的患兒發病年齡為9.5～11歲之間基本一致[8-10]，提示泌尿系結核好發于中小學學生，可能與這個時期的學生免疫功能尚未發育成熟，繁重的學業壓力和身體迅速生長發育的要求有關，而廣泛接觸社會人員也是這一階段結核感染風險增加的原因。但這些患兒有16例接種過卡介苗，提示卡介苗未能起到保護效能，應積極關注卡介苗免疫保護時長和效度、再免疫保護，以及與密切接觸者關系的研究。另外，泌尿系結核多由結核分枝桿菌血行播散而來，屬于全身播散性結核病，多為肺結核晚期并發癥，單獨感染概率低[5]，與本組患兒16例并發肺結核、7例并發結核性腦膜腦炎、單獨感染者僅3例，及郭琰等[10]的報道一致。

本組患兒以尿路刺激征、盜汗、發熱為主要表現，伴有白細胞尿或血尿等，而盜汗成為患兒、家屬及醫師都易忽視的重要表現。所有患兒早期在當地醫院均因尿路刺激征和發熱而誤診為泌尿系感染，治療效果不佳后才完善相關泌尿系彩色超聲或CT、靜脈腎盂造影及結核病相關檢查，影響了結核病的及時診斷和治療，極易進展為重癥結核病，這與既往研究類似[8,10]。提示當有明確肺結核和(或)中樞神經系統結核或疑似肺結核患者出現泌尿系癥狀時，臨床醫師應完善尿常規、腹部彩色超聲或CT檢查，以了解是否并發多臟器結核，本研究中5例患兒無泌尿系癥狀，但因完善血行播散性肺結核相關檢查而發現。

Nerli等[9]和郭琰等[10]研究指出，尿液中結核分枝桿菌病原學陽性率低，與本組尿抗酸桿菌涂片鏡檢或BACTEC MGIT 960培養陽性僅5例基本一致，提示傳統病原學檢測方法對泌尿系結核的診斷價值有限。也有文獻報道，PPD試驗和T-SPOT.TB免疫學檢查均有較高的陽性率[11]，與本組PPD試驗和T-SPOT.TB的陽性結果基本一致，且T-SPOT.TB明顯高于PPD試驗，但免疫學檢查僅提示結核感染，不能作為確診依據。故根據肺結核診斷標準[6]將分子生物學陽性(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)和組織活檢病理檢查作為結核病的確診標準，雖然GeneXpert MTB/RIF對腎結核的診斷敏感度及特異度可達69.09%和100.00%[12]，但本組患兒該技術主要用于痰和腦脊液標本的檢測且陽性率不高，而3例尿液檢測的患兒中陽性者為2例，值得進一步擴大樣本進行研究。組織活檢病理檢查可直接確診泌尿系結核，但因其為有創操作而難以在兒童患者中開展。

影像學檢查對泌尿系結核診斷有重要意義，如靜脈腎盂造影能夠顯示腎實質受壓、腎盞呈蟲蝕樣缺損情況，嚴重者腎盂不斷擴大、輸尿管增大擴張、扭曲、僵直，甚至膀胱攣縮，本組患兒9例異常；CT掃描除可顯示典型病灶改變外，還可顯示泌尿系的斷層切面、觀察療效，并可結合臨床癥狀及實驗室指標等指導是否停藥，本組患兒CT檢查僅2例未見明顯改變者可能與其病史不長、病灶臟器形態還未受到明顯影響有關；而腎圖則對評估腎功能、是否進行手術治療提供依據，可在規律抗結核藥品治療的早、中、后期進行檢查，特別是治療效果不好的患者，但由于對兒童泌尿系結核重視不夠、認識不足而導致完善此項檢查的患兒較少。

目前，兒童泌尿系結核的治療尚無統一標準，多采用兒童肺外結核治療12～18個月方案(H-R-Z-E)，對并發重癥結核病、效果欠佳、嚴重藥品不良反應或需手術治療的患兒，可延長療程及行個性化治療。本組患兒均以此為基本治療方案，僅1例原發性癲癇患兒為異煙肼慎用類型，將異煙肼改為帕司煙肼；2例因年齡小、病情重，并發結核性腦膜腦炎而加用容易透過血腦屏障、對快速增殖菌和靜止期菌群均有很強抗菌作用的利奈唑胺[13]；1例17歲重癥結核病患兒在治療1個月時因反復發熱而加用鏈霉素，1.5個月時因反復發熱及腰大肌膿腫而再加用左氧氟沙星，療程長達21個月；1例16歲重癥結核病患兒因病情加重而加用鏈霉素；1例17歲重癥結核病患兒抗結核治療14個月時因腎功能嚴重受損行單側腎切除術，術后聯用丙硫異煙胺，療程長達24個月。

在抗結核治療過程中應同時監測藥品不良反應[14]，對存在中樞神經系統結核的患者，使用乙胺丁醇后應注意視力、色覺等監測；使用氨基糖苷類藥品需密切關注聽力、耳聾基因、腎功能。對于監測過程中出現的高尿酸血癥患兒，對癥處理后不影響抗結核藥品的使用；對于出現嚴重肝功能損傷的患兒，則停用所有抗結核藥品并進行護肝治療，在肝功能恢復正常后逐漸加用對肝功能影響小的抗結核藥品，并繼續規范監測肝功能。

綜上所述，兒童泌尿系結核起病隱匿，應結合結核病密切接觸史、有明顯泌尿系癥狀、并發其他結核、結核病相關檢查陽性、泌尿系CT典型表現進行臨床診治，并注意觀察藥品不良反應及定期隨訪復查。本研究樣本量小，對臨床參考意義有限，還需要擴大樣本量做進一步研究。