胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的風險分層

李強明，張國慶，侯志超，劉旭東，劉天陽，趙 松，李向楠

食管癌最主要的轉移方式是淋巴道轉移，區域性淋巴結清掃是食管癌研究的熱點問題。目前，第十一版JESD-TNM食管癌分期標準[1]和第八版AJCC-TNM食管癌分期標準[2]均將隆突下淋巴結列為食管癌轉移的區域淋巴結。既往研究顯示，食管鱗癌隆突下淋巴結轉移概率為2.1%～23.8%[3-10]。而隆突下淋巴結在食管癌中的預后價值仍存在爭議，Shimada等[11]認為徹底清掃該區域淋巴結能夠降低腫瘤復發，改善患者長期預后。然而，Hu等[12]認為隆突下淋巴結的轉移與胸段食管鱗癌患者預后無關，徹底清掃隆突下淋巴結會增加手術并發癥和圍手術期死亡率。

淋巴結清掃的范圍應以淋巴結轉移的可能性為依據，并應綜合考慮手術風險、術后并發癥和患者受益情況。淋巴結清掃的最佳策略應該是篩選出高危人群，然后重點干預。本研究探討了胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的危險因素，并建立胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的預測模型及轉移概率的風險分層。現報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2015年3月至2019年4月在鄭州大學第一附屬醫院胸外科行食管癌根治術并系統性淋巴結清掃的胸段食管鱗癌患者的臨床病理資料。

1.2 納入排除標準納入標準：①行胸段食管鱗癌根治術并≥1枚隆突下淋巴結清掃；②實現RO切除；③清掃淋巴結總數≥15枚；④臨床病理資料完整；⑤簽署知情同意書。排除標準：①食管腺癌；②頸段或腹段食管鱗癌；③未行隆突下淋巴結清掃；④清掃淋巴結總數<15枚；⑤既往接受過放療或化療；⑥其他惡性腫瘤病史或食管轉移癌；⑦非R0切除；⑧病理T4期；⑨原位癌及癌前病變；⑩臨床病理資料不完整。

1.3 觀察指標收集患者的年齡、性別、手術方式(微創或開胸)、腫瘤位置(胸上段、胸中段或胸下段)、腫瘤長度(≤3 cm、>3 cm且≤5 cm或>5 cm)、腫瘤分化程度(高分化、中分化或低分化)、腫瘤病理T分期(T1、T2或T3)、神經侵犯(是或否)和脈管侵犯(是或否)和胸部陽性淋巴結數目(不計入隆突下淋巴結，下同)。本研究中腫瘤位置和淋巴結分組根據第十一版JESD-TNM食管癌分期標準作為參考，腫瘤病理T分期根據美國第八版AJCC-TNM食管癌分期標準作為參考。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0和RStudio 3.4軟件進行統計學處理，以P<0.05為差異有統計學意義。單因素分析采用χ2檢驗，將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。進一步基于獨立危險因素建立nomogram隆突下淋巴結轉移模型，同時繪制校正曲線和決策曲線，模型的辨別能力采用c-指數來衡量。然后根據nomogram模型對隆突下淋巴結轉移預測的總分進行“遞歸分割分析(recursive partitioning analysis, RPA)”，最終建立一個用于隆突下淋巴結轉移預測的樹形結構模型，又稱為“決策樹模型”。

2 結果

2.1 隆突下淋巴結轉移情況根據納入排除標準共625例患者進入本研究，其中73例患者有隆突下淋巴結轉移，轉移率為11.68%(73/625)。

2.2 單因素分析隆突下淋巴結轉移的危險因素腫瘤位置(P=0.023)、腫瘤長度(P=0.012)、腫瘤分化程度(P=0.002)、病理T分期(P<0.001)、神經侵犯(P=0.003)、脈管侵犯(P=0.006)和胸部淋巴結陽性(P<0.001)是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的危險因素。而性別(P=0.486)、年齡(P=0.481)和手術方式(P=0.284)不是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的危險因素。見表1。

表1 患者臨床病理資料與隆突下淋巴結轉移的關系 例(%)

2.3 多因素Logistic回歸分析隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素將患者的腫瘤位置、腫瘤長度、腫瘤分化程度、病理T分期、神經侵犯、脈管侵犯和胸部淋巴結陽性納入多因素Logistic回歸分析模型。結果顯示腫瘤長度(χ2=4.892，OR=1.627，95%CI為1.057～2.505，P=0.027)、病理T分期(χ2=9.935，OR=1.999，95%CI為1.300～3.076，P=0.002)和胸部淋巴結陽性(χ2=41.388，OR=6.742，95%CI為3.769～12.058，P<0.001)是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素。見表2。

表2 隆突下淋巴結轉移的多因素Logistic分析

2.4 隆突下淋巴結轉移預測模型和風險分層的建立與評價將腫瘤長度、病理T分期和胸部陽性淋巴結數目納入RStudio軟件，本研究建立了隆突下淋巴結轉移的nomogram模型(圖1)、校正曲線(圖2)、決策曲線(圖3)和決策樹模型(圖4)。隆突下淋巴結轉移nomogram模型的c-指數為0.814，表明模型有較理想的判別能力。校正曲線顯示，基于預測模型的預測概率與實際淋巴結轉移概率有較好的吻合度。決策曲線分析驗證模型的臨床實用性，展示了在不同閾值隆突下淋巴結轉移模型的凈收益，當概率閾值介于0.018～0.625時應用該預測模型有較好的收益。決策樹模型顯示，依據隆突下淋巴結轉移概率的高低將患者分為4個風險亞組。低危組：胸部陽性淋巴結總數0～2枚；中低危組：胸部陽性淋巴結總數3-4枚+腫瘤長度<5 cm；中高危組：胸部陽性淋巴結總數3～4枚+腫瘤長度≥5 cm；高危組：胸部陽性淋巴結總數≥5枚。各風險亞組隆突下淋巴結轉移概率分別為8.22%、34.78%、53.85%和64.71%。變量賦值：腫瘤長度：1=腫瘤長度≤3 cm；2=腫瘤長度>3 cm且≤5 cm；3=腫瘤長度>5 cm。腫瘤病理T分期：1=腫瘤病理T1期；2=腫瘤病理T2期；3=腫瘤病理 T3期。不同變量值對應頂部“得分”坐標，得到各個變量不同的分值；所有變量的評分總和即為“總分”，根據對應的轉移概率即可預測每個患者隆突下淋巴結轉移概率。

圖1 隆突下淋巴結轉移nomogram模型

圖2 隆突下淋巴結轉移nomogram模型的校正曲線

圖3 隆突下淋巴結轉移nomogram模型的決策曲線

圖4 隆突下淋巴結轉移RPA決策樹模型

3 討論

食管癌最主要的治療方式是腫瘤切除并消化道重建加系統性淋巴結清掃。隆突下淋巴結位于氣管與左、右主支氣管分叉下方，目前食管癌手術時常規清掃該區域淋巴結。研究顯示，術中徹底行隆突下淋巴結清掃術，將導致手術時間長、出血多、創傷大及并發癥多[12-13]。尤其是術后肺部并發癥發生率增高，主要原因可能為：①術者操作不當，容易引起氣管、支氣管膜部損傷，術后可能繼發氣管、支氣管胸膜瘺；②清掃該區域淋巴結時可能損傷迷走神經的肺叢分支，造成患者術后咳痰和排痰困難；③為了充分暴露術野，需要助手牽拉和壓迫肺，容易造成肺水腫。④手術器械的熱能量會刺激氣管支氣管壁，引起術后氣管、支氣管分泌物增加。隨著外科微創技術的發展，微創食管癌根治術逐漸取代了以往開胸手術，術野得到充分的照明，局部解剖結構顯露得也更加清楚，但是上述問題并沒有得到有效解決。因此，探討胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的危險因素，并建立隆突下淋巴結轉移的預測模型和風險分層，具有重要的臨床意義。

本研究中腫瘤長度≤3 cm、>3 cm且≤5 cm和>5 cm的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的概率分別是9.57%(20/209)、9.34%(24/257)和18.24%(29/159)，腫瘤長度>5 cm的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移概率是腫瘤長度≤3 cm或>3 cm且≤5 cm的2倍。據朱自江等[10]的單因素分析顯示，隆突下淋巴結轉移與腫瘤長度有關；而多因素分析顯示，隆突下淋巴結轉移與腫瘤長度無關。而本研究結果與Liu等[4]、苗振軍等[7]和李永峰等[8]研究一致，腫瘤長度是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素。對于腫瘤長度>5 cm的胸段食管鱗癌，應常規清掃隆突下淋巴結。

本研究與多項研究結果一致，腫瘤的病理T分期是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素[3-4,6]。本研究中病理T1、T2和T3期胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的概率分別是2.69%(5/186)、10.53%(20/190)和19.28%(48/249)，T2和T3期胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的概率分別是T1期腫瘤的4倍和7倍。食管壁內有復雜的橫行和縱行淋巴引流系統，腫瘤侵犯食管程度越深，腫瘤細胞越容易進入淋巴引流系統發生隆突下淋巴結轉移。術前應對所有食管癌患者行PET-CT和超聲內鏡檢查，初步了解食管癌侵犯深度，指導隆突下淋巴結的清掃。

苗振軍等[7]認為，隆突下淋巴結可能是標志上、下段食管癌淋巴結轉移程度的關鍵樞紐淋巴結，即食管上段癌向下縱隔轉移或食管下段癌向上縱隔轉移可能經過隆突下淋巴結。李永峰等[8]發現，食管癌隆突下淋巴結轉移和食管旁淋巴結轉移具有相關性，隆突下淋巴結轉移時多數伴有食管旁淋巴結的轉移。本研究發現，73例隆突下淋巴結轉移患者中只有27.40%(20/73)患者是單獨發生隆突下淋巴結轉移，而有72.60%(53/73)例患者合并有胸部其他區域淋巴結轉移。與Liu等[4]研究結果一致，胸部淋巴結陽性是隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素。

利用RPA構建“決策樹模型”時，軟件首先將所有訓練集放在“根節點”上，程序選擇一個對結局事件影響最大的變量，依據這一變量將訓練集分割為子集，然后構建“葉節點”。本研究建立的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的決策樹模型第一級節點是胸部陽性淋巴結數目，基于轉移概率的高低將患者分為4個亞組。低危組：無論腫瘤侵犯深度和腫瘤的長度，胸部陽性淋巴結總數0～2枚時隆突下淋巴結轉移的概率為8.22%。高危組：無論腫瘤侵犯深度和腫瘤的長度，胸部陽性淋巴結總數≥5枚時隆突下淋巴結轉移的概率為64.71%。腫瘤的長度只有在中低危和中高危組才是影響隆突下淋巴結轉移的分割節點，而腫瘤病理T分期沒能作為分割的節點。決策樹模型顯示胸部其他區域淋巴結轉移對隆突下淋巴結轉移有重要影響，食管癌胸部各區域淋巴結轉移的相關性值得進一步探討。

綜上，腫瘤長度、腫瘤病理T分期和胸部淋巴結陽性是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的獨立危險因素。根據RPA結果，胸部淋巴結陽性對隆突下淋巴結轉移影響最大，腫瘤長度次之，而病理T分期最小。本研究建立的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結轉移的預測模型和風險分層，可以為胸外科醫師行隆突下淋巴結清掃提供理論依據。