口服抗血栓藥物的不良反應及毒副作用研究進展

周錢留，劉元愷，張媛媛，寇俊萍

(1.中國藥科大學中藥學院中藥藥理與中醫藥系，江蘇 南京211198；2.江蘇省中藥評價與轉化重點實驗室，江蘇 南京211198)

全球血栓性疾病是導致死亡的主要原因，全世界有四分之一的人死于血栓栓塞[1-2]。據世界衛生組織《2018世界衛生統計報告》數據顯示，2016年大約有1 790萬人死于血栓性疾病，占所有非傳染性疾病(NCDs)的44%，嚴重威脅人類健康和生存質量[3]。臨床上常用口服抗血栓藥物來防治血栓性疾病,主要包括抗血小板藥和抗凝藥物，抗血小板藥物通過阻止血小板活化和聚集來抑制血凝塊形成，而抗凝藥則主要抑制凝血級聯和血纖蛋白的形成[4]?？诜寡ㄋ幬锏膽?減緩了患者血栓事件的發生，但是顱內出血、胃腸道出血、出血性轉化及肝腎損傷等各種不良反應仍然是目前尚未完全解決的瓶頸問題。本文重點綜述了近5年口服抗血栓藥物不良反應的臨床研究和病理機制相關研究進展，以期為抗血栓藥物的合理用藥和新藥研發提供一定線索和參考依據。

1 口服抗凝藥物不良反應/毒副作用

1.1 傳統口服抗凝藥物 華法林作為傳統的維生素K拮抗劑(VKA)，抗血栓效果顯著、價格便宜，幾十年來一直是靜脈血栓栓塞(VTE)抗凝治療的一線藥物，但因許多藥物-藥物和藥物-食品相互作用的影響以及常見的遺傳多態性影響其藥動學和藥效學性質,華法林治療時需要對其國際標準化比率(INR)進行持續監控。并且，使用過程中會導致嚴重出血和臨床相關的非嚴重出血(CRNM)風險增加[5]。在對17 878例華法林治療的靜脈血栓患者進行152 d隨訪后發現，華法林引起出血的發生率為2.3%，CRNM出血為9.4%，復發性VTE為2.9%[6]。另一項納入47個研究，25 245名參與者的匯總分析顯示，華法林與腦微出血(CMB)的患病率升高相關(OR=1.64，95%CI=1.23～2.18)，而CMB有發展為腦出血的風險[7]。華法林比非抗血栓藥物的使用者ICH后90 d內的死亡率要高(HR=1.19；95%CI=1.09～1.31)，同時觀察到華法林使用者出血性中風和蛛網膜下腔出血的風險均升高[8]。除了出血不良反應之外，白細胞破裂性血管炎是華法林的一個非常罕見的副作用，這種病例已經增加到16例[9-10]。

實驗研究表明，口服30 d華法林(0.35 mg·L-1，3.5 mg·L-1)后導致大鼠腸道勻漿中髓過氧化物酶(MPO)活性、丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)活性以及促炎細胞因子干擾素-γ和白介素17濃度升高，產生嚴重的腸道毒性[11]。將C57BL6J小鼠或12/15-LOX基因敲除小鼠進行短暫的大腦中動脈閉塞，并進行3 h的嚴重缺血(模型A)；或2 h局部缺血和tPA輸注(模型B)，結果顯示在兩種模型中，飲用水中添加華法林治療均導致INR值重復增加和顯著的出血性轉化(HT)[12]。喂食西式飲食(WTD)的ApoE-/-小鼠被隨機分配接受華法林或對照組治療8周，分析顯示，與單獨使用WTD相比，用華法林治療的小鼠的瓣膜鈣化明顯增加(P=0.025)，表明華法林可誘導動脈粥樣硬化小鼠鈣化瓣膜變性[13]。

1.2 新型口服抗凝藥物不良反應

1.2.1 Xa因子抑制劑 已獲得FDA批準的臨床口服Xa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及貝曲沙班為新型的直接口服抗凝劑(DOACs)。利伐沙班用于預防擇期髖或膝關節置換術后的靜脈血栓形成，以及降低卒中和全身性栓塞的風險。阿哌沙班用于降低房顫中風和其他血栓栓塞事件，依度沙班用于降低中風的風險以及治療深靜脈血栓形成和肺栓塞，貝曲沙班用于預防急性發病但未行手術患者的靜脈血栓栓塞和肺栓塞。與華法林相比，它們具有相似或更優的抗凝作用，較少的藥物-藥物相互作用，并且不需要監測INR和多次劑量調整。

兩項隨機、雙盲、Ⅲ期試驗研究結果匯總顯示，相比與阿司匹林 (100 mg·kg-1)，使用利伐沙班(20 mg)或預防劑量(10 mg)的復發事件風險顯著低于阿司匹林，利伐沙班(15～20 mg·d-1)誘導顱內出血的風險增加(OR=3.31，95% CI=1.42～7.72)[14-15]。從FAERS和JADER數據庫中鑒定并分析了2004年至2016年之間的出血反應報告，并使用多元Logistic回歸方法計算了調整后的報告比值比(ROR)。發現在FAERS數據庫中，阿哌沙班和利伐沙班對胃腸道出血的調整后ROR分別為6.79(5.84～7.91)、19.58(18.85～20.34)；在JADER數據庫中，阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班對胃腸道出血的調整后ROR為11.80(9.50～14.64)、11.03 (9.18～13.26)、10.17(6.95～14.88)[16]。在2010年10月至2015年9月期間，華法林的主要不良反應事件共有18 231份報告，出血相關事件占3.6%，利伐沙班的不良反應報告是2 095份，出血不良反應占4.4%(ROR=18.86，95%CI=15.31～23.23)[17]。對13 130例患者進行了分析，使用Cox比例風險模型來估計總胃腸道出血的發生率。與利伐沙班(HR=0.39，95%CI=0.25～0.61)相比，阿哌沙班在老年人中與胃腸道出血相關的風險較低[18]。643例接受了30 mg依度沙班的患者和1 642例接受60 mg依度沙班患者，在隨訪期間，觀察到41例血栓栓塞事件和89例出血事件。30 mg依度沙班治療后出血的發生率為1.74/100人/年，60 mg依度沙班出血發生率為1.69[19]。通過序列對稱性分析評估Xa因子抑制劑起始與4種非出血性不良事件發作之間的潛在關聯，在藥物治療之后3個月，急性腎衰竭、腎小球疾病和急性肝損傷的住院治療的發生率更高，利伐沙班和阿哌沙班對于急性腎衰竭分別為2.46(1.94～3.17)、1.90(1.30～2.87)；對于急性肝損傷分別為2.71(1.64～5.26)、4.38(1.80～41.76)[20]。住院治療的急性內科疾病患者被隨機分配接受皮下依諾肝素(40 mg·d-1)(10±4)d，口服貝曲沙班安慰劑35～42 d，或皮下依諾肝素安慰劑(10±4)d，口服貝曲沙班(80 mg·d-1)持續35～42 d。結果貝曲沙班組發生大出血的比例為0.7%，依諾肝素組大出血比例為0.6%(RR=1.19，95%CI =0.67～2.12；P=0.55)[21]。

實驗研究表明，對自發性高血壓大鼠進行270 min的短暫腦中動脈阻塞，誘導缺血后180 min通過胃管給予10 mg·kg-1或20 mg·kg-1的利伐沙班或者安慰劑治療，結果顯示20 mg·kg-1利伐沙班治療后HT量增加(安慰劑、20 mg利伐沙班分別為(26.5±5.4)和(41.4±12.6)μL·kg-1，P<0.05)[22]。在通過外科手術誘發的急性出血的新西蘭白兔模型中，與載體對照組相比，用依度沙班(依度沙班+逆轉劑載體)抗凝的兔子平均失血增加約2.4倍(22.2±8.9 vs.9.3±3.0 g；P=0.000 3)；中位數失血量增加了約2.3倍[23]。

1.2.2 直接凝血酶抑制劑 達比加群酯是凝血酶的直接抑制劑，它是一種前體藥物，在體內轉化為達比加群發揮作用。與VKA相比，達比加群酯在預防非瓣膜性心房顫動患者缺血性卒中和治療靜脈血栓栓塞患者方面具有良好的效果。但是，與其他抗凝藥物一樣，達比加群仍存在胃腸道出血的風險，在極少數情況下可導致血流動力學不穩定，并導致高發病率和死亡率[24]。一項多中心前瞻性單隊列研究分析，在接受達比加群治療的18歲以上的301名患者中，有137名(45.5%)出現胃腸道出血，98名(32.6%)發生了顱內出血事件[25]。在這137例患者中，下消化道出血43例(31.4%)，上消化道出血48例(35.0%)，4例(2.9%)同時出現上、下消化道出血，42例(30.7%)的出血部位未明確[26]。21項涉及114 073例口服抗凝藥物的匯總分析，口服抗凝劑的患者出現肉眼可見血尿的總概率為26.7%。在患有血尿的患者中，達比加群治療出現血尿的比例為37%(37/19)，達比加群與華法林的主要血尿比值為198(95%CI=76.3～515.8)[27]。比較非瓣膜性房顫(NVAF)患者與達比加群和華法林出血相關的入院率和30 d再入院率，結果在出院后連續服用其初始抗凝劑的5 160名患者中，使用達比加群比華法林的因出血再次住院30 d的風險高(調整后的危險比為2.87；95%CI=1.10～7.430)[28]。

抗凝過程中的出血是很常見的不良事件，口服抗血栓藥物的不良反應主要表現為胃腸出血、顱內出血、出血性中風、急性肝腎損傷、罕見的白細胞破裂性血管炎和血尿等。在臨床實踐中，由于適應證(房顫，靜脈血栓栓塞和其他內科疾病)，患者特征(年齡，性別和并發癥)，治療質量(如治療時間)的不同，出血程度存在差異。同時，動物模型研究也發現了口服抗凝藥物的腸道毒性及出血性轉化增加等毒副作用，應加強其在臨床治療中的相關監測。

2 口服抗血小板藥物不良反應/毒副作用

2.1 環氧合酶1(COX1)抑制劑 阿司匹林是COX1的不可逆抑制劑，抑制血栓素A2(TXA2)的產生，從而阻斷TXA2誘導的血小板聚集，具有強大的抑制血小板活化和聚集的作用。阿司匹林是急性缺血性事件和長期二級預防動脈粥樣硬化疾病患者的一線抗血小板治療藥物[29]。另外，最近的研究表明，阿司匹林對VTE的一級和二級預防有效[30]。

盡管阿司匹林已問世一個多世紀，它的優勢和風險評估仍然是個重大問題，并且一級預防血栓性疾病的不當使用很常見[31]。臨床研究進一步評估了阿司匹林在心血管疾病一級預防中的功效和安全性，指出使用阿司匹林可使嚴重血管事件(心肌梗死，中風，短暫性腦缺血發作或血管生成性死亡)的發生率降低22%，但使大出血的風險增加29%[32]。在一項挪威的全國性研究中，阿司匹林與出血性中風的風險增加相關[8]。胃腸道出血(GIH)是很多抗血小板藥物的常見臨床不良反應[33]。一項在7個國家/地區進行的隨機雙盲安慰劑對照，多中心研究招募了12 546名患者，并在501個研究地點隨機接受阿司匹林或安慰劑治療，阿司匹林組的GIH事件發生了61例(0.97%)，而安慰劑組的發生率為29例(0.46%)(HR=2.11；95%CI=1.36～3.28；HR 2/10，P=0.000 7)[34]。因此，對于服用阿司匹林作為二級預防措施的患者，目前的建議是：對于出血風險較高的手術，例如神經外科手術，應根據法國圍手術期止血工作組與法國麻醉和重癥監護醫學會指南合作，在術前5 d應停用阿司匹林[35]。而國內考慮到血栓事件的發生，對于有血栓栓塞中?；蚋呶ｏL險患者的其他手術，則不建議停用阿司匹林。

在實驗研究中，大劑量阿司匹林 (600 mg·kg-1，4 d)可誘導雌性Wistar白化病大鼠急性肝腎損傷，并導致肝臟和腎臟的氧化應激水平增加。肝臟和腎臟中的脂質過氧化水平(TBARS)分別顯著增加了108%和55%。另一方面，肝臟和腎臟中的SOD活性分別降低了78%、53%，CAT活性降低了53%、78%，谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)降低了78%、51%[36]。SD大鼠灌胃阿司匹林(0.55 mmol·kg-1，3 d)，結果相對于對照組，阿司匹林治療組大鼠胃組織MPO、MDA、亞硝酸鹽和硝酸鹽(NOx)、黃嘌呤氧化還原酶(XOR)酶活性以及細胞色素C的釋放顯著增加，導致嚴重的胃黏膜損傷，且促炎介質水平升高了約2倍[37]。

2.2 P2Y12抑制劑 P2Y12是一種G蛋白偶聯受體，與二磷酸腺苷(ADP)結合，從而激活細胞內信號和GPIIb/IIIa受體的構象變化，增強血小板聚集作用。多年來，氯吡格雷一直是首選的治療動脈血栓的P2Y12抑制劑。目前氯吡格雷是可選擇經皮冠狀動脈介入治療(PCI)或外周血管成形術加支架植入術后最先進的雙重抗血小板治療(DAPT)方案。一項納入280例患者的研究表明，81名受試者(28.5%)對氯吡格雷耐藥[38]。許多血液透析患者必須使用抗血栓藥物，一項臨床研究對2004年11月到2017年12月期間所有血液透析患者進行了調查，在222名患者中的130名患者服用抗血栓藥物。結果發現服用抗血栓藥患者出血事件的發生率高于對照組患者(P<0.01)，阿司匹林、氯吡格雷每10 000 d出現出血事件的頻率分別為7.37、5.95[39]。第三代噻諾吡啶類藥物普拉格雷比氯吡格雷具有更好的生物利用度和更強的抗血小板作用。從ACHILLES注冊中心以及對急性冠脈綜合征出院患者的觀察發現，與普拉格雷相比，接受氯吡格雷治療的患者的心血管疾病死亡率，重大心血管不良事件和全因死亡率均增高(P<0.001)[40]。回顧性分析1 031例PCI患者數據發現，普拉格雷組和氯吡格雷組分別有34.5%和28.6%的患者產生不良反應事件。普拉格雷組的不良事件發生率明顯高于氯吡格雷組，主要不良反應為全因出血事件[41]。

核苷-核苷酸拮抗劑替卡格雷不需要細胞色素P450介導的生物轉化，以可逆地與P2Y12受體結合，抑制ADP誘導的血小板聚集。對于急診PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(MI)患者，替卡格雷顯著改善了心肌梗死血流并具有比氯吡格雷更強的抗血小板作用[42]。將總共2 275例在韓國經皮急性冠狀動脈介入治療后被確診為多支冠狀動脈疾病的急性心肌梗死患者分為替卡格雷組(n=837)和氯吡格雷組(n=1 438)，分析發現在替卡格雷組中，患者出血的風險較高(8.6% vs.11.9%；HR:0.68；95%CI：0.50～0.94；P=0.018)[43]。并且，在PEGASUS-TIMI 54中研究替卡格雷與安慰劑的療效和安全性后發現，替卡格雷會增加急性心肌梗死大出血的風險，但不會增加顱內出血(ICH)或致命性出血的風險[44]。一項回顧性研究表明，與每天75 mg氯吡格雷相比，接受替卡格雷治療的急性冠脈綜合征接受PCI的患者的支架內血栓形成率降低，總體出血沒有增加，但增加了輕微出血[45]。除了主要的出血不良反應外，有報道一名患者在開始替卡格雷治療后3 d出現了中性粒細胞內分泌腺炎[46]。

實驗研究表明，應用大鼠原代肝細胞評估氯吡格雷的肝毒性，發現高濃度(100 μmol·L-1和300 μmol·L-1)的氯吡格雷顯示出細胞毒性；將氯吡格雷(300 mg·kg-1)與L-丁硫氨酸-S，R-亞磺酰亞胺(BSO)聯合給藥7 d后可增強氯吡格雷誘導的肝損傷，表現為血漿谷丙轉氨酶(ALT)，谷草轉氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)水平明顯升高，組織病理學顯示明顯肝損傷[47]?？诜婵ǜ窭?10、20 mg·kg-1，7 d)，可通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子(EGF)的表達水平，以及抑制細胞外信號調節激酶l/2(ERK1/2)，P38和核轉錄因子-κB(NF-κB)P65的磷酸化激活，延緩大鼠胃潰瘍的愈合[48]。

2.3 蛋白酶激活受體1(PAR-1)拮抗劑 PAR-1是凝血酶在人血小板上的主要結合位點，可使血小板產生強而持久的活化作用。沃拉帕沙是一種競爭性的PAR-1拮抗劑，可用于有MI史或有癥狀的外周動脈疾病患者缺血性事件的繼發性預防，是作為標準的抗血小板治療的首選用藥。最近的一項研究分析了沃拉帕沙在6 136例外周動脈疾病(PAD)患者中的作用，結果顯示沃拉帕沙增加了嚴重出血風險(HR=1.39，95%CI=1.12～1.71；P=0.003)[49]。TRACER是沃拉帕沙與安慰劑在急性冠脈綜合征患者中進行的一項試驗，研究表明在12 944名患者中，接受沃拉帕沙治療的6 473例患者中有96例(1.5%)發生了卒中，且沃拉帕沙組的患者出血性中風增加(0.45% vs.0.14%；HR=2.74；95%CI=1.22～6.15)[50]。

2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 雙嘧達莫是一種PDE-5抑制劑，以可逆性地抑制PDE活性，提高血小板中環磷酸腺苷(cAMP)濃度，從而抑制血小板聚集。雙嘧達莫與阿司匹林或氯吡格雷聯合作為缺血性中風或短暫性腦缺血發作(TIA)后長期二級預防的治療方案。一項國際性、多中心、隨機、開放、雙終點試驗，比較阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫與單獨使用氯吡格雷或阿司匹林和雙嘧達莫治療缺血性卒中或TIA患者的安全性和有效性，結果隨機選擇的1 556名患者在三聯抗血小板治療組中，大出血增加(包括致命出血)(cOR=2.54，95%CI=2.05～3.16；P<0.000 1)[51]。一項全國性的病例對照研究分析了DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)組中4 468例患者和雙嘧達莫-DAPT組中1 117例急性心肌梗死(AMI)后的腦梗死患者的數據，發現雙嘧達莫-DAPT不能降低AMI患者復發性MI或中風的累積發生率。并且雙嘧達莫-DAPT還增加了累積ICH發生率(log-rankP=0.002 6)[52]。西洛他唑是一種PDE-3抑制劑，可降低cAMP的降解并增加該信號分子的利用率，抑制血小板聚集以及舒張血管。西洛他唑聯合氯吡格雷和阿司匹林形成三聯抗血小板治療對減少非心源性缺血性卒中或非心臟栓塞性TIA患者具有良好的治療作用，且安全性好[53]。在一項雙盲，隨機，交叉設計中，30名男女健康志愿者在2 d內接受西洛他唑(200 mg·d-1)，頭痛強度的評分等級為0到10。結果發現，西洛他唑在27/30的參與者中引起輕度至中度頭痛(NRS范圍為1～7)[54]。

口服抗血小板藥物成功降低了與動脈血栓形成有關的發病率和死亡率，但是缺血性中風、全因出血事件以及少見的中性粒細胞內分泌腺炎、頭痛等不良反應是其使用的主要限制。實驗數據也顯示了不同口服抗血小板藥物的肝腎毒性和胃損傷作用，提示了其潛在不良反應的可能。

3 結語與展望

上述研究顯示，目前涉及的臨床口服抗血栓藥物主要包括COX1抑制劑、P2Y12抑制劑、PAR1抑制劑、PDE抑制劑，VKA拮抗劑、Xa因子抑制劑以及直接凝血酶抑制劑，分別通過作用于多種不同的靶點抑制血小板聚集和凝血級聯反應，以滿足治療不同病理特征條件下的患者治療需求，同時多種藥物聯用方案也不斷被批準用于臨床治療。但在應用這些口服抗血栓藥物在治療各種血栓性疾病的同時，會引發胃腸出血、顱內出血、出血性腦卒中、出血性轉化、血尿、急性肝腎損傷、血管性炎癥及頭痛等不良反應，以及胃腸損傷、肝腎損傷、出血性轉化、鈣化瓣膜變性等實驗性毒副作用(總結參見表1)，以及治療后血栓復發的風險，限制了為血栓患者或有血栓風險的患者提供最有效治療的能力。

表1 口服抗血栓藥物的不良反應總結

表1(續)

出血史是接受抗血栓治療的患者發生重大出血事件相關的最重要因素，嚴重時甚至導致死亡。正確認識出血并發癥的危險及其他不良反應的因素至關重要，選擇合適的抗血栓藥物可有效降低出血等不良反應事件的發生率。一方面，接受長時間持續抗凝治療的患者不僅面臨“自發性”出血的風險增加，而且還面臨多種可能因出血而并發的其他不良事件。例如出血性中風就是其中主要的問題，也是急診就診的主要原因之一。另一方面，由于INR控制不當或DOACs劑量過高導致的過度抗凝也與出血并發癥發生率增加有關?？诜寡ㄋ幬镎T發出血的病人需要快速評估和治療，即使有良好的支持性護理，及時做出逆轉決定仍然需要急診醫師熟悉各種抗血栓藥物的特性和一般特征。而對于抗血栓藥藥物誘導急性肝腎損傷、血管性炎癥等其他的不良反應，用藥時應加強不良反應的監測，針對性合理用藥，及時停藥或用替代藥物治療，以盡量減少藥物不良反應的發生。另外，加快抗血栓藥逆轉劑的研發和開發新靶點抗血栓藥物刻不容緩，以期為血栓性疾病患者提供最安全有效的治療。