昂貴的CAR-T療法

韓璐

2012年，美國一位5歲的急性淋巴性白血病患者Emily Whitehead，加入賓夕法尼亞大學的CART-19臨床試驗，接受CAR-T細胞治療，體內的癌細胞徹底消失，已經度過8年生存期。

Emily是全球首位CAR-T療法的治愈者，她非常知名，2015年，時任美國總統貝拉克·奧巴馬（Barack Obama）專程邀請她，在白宮待了一天，奧巴馬專門寫了一封信為Emily向老師請假。

CAR-T療法更為2020年美國民主黨總統候選人約瑟夫·拜登（Joseph Biden）所關注。

同在2015年，他時任副總統，專程參觀“細胞療法之父”卡爾.朱恩（Carl June）的實驗室，正是后者治愈了Emily。拜登的兒子死于腦癌，白發人送黑發人，格外熱衷于癌癥的新治療技術，力推一個癌癥“登月計劃”，促進不同實驗室的合作，降低癌癥死亡率。

這項美國政治精英關注的療法，中國研究也非常領先，且兩國聯系極為緊密。理論上，這種治癌方式可達到100%的治療效果。

治癌“殺手锏”

有科學家預言，以CAR-T為代表的細胞治療，即將成為人類攻克癌癥的“殺手锏”。

地球上的生命，由細胞構成，人體大約有37萬億個細胞，每個細胞有DNA這樣的全套遺傳物質，以及RNA進行輔助性轉錄表達。科學家們相信，如果人類掌握一些工具，在基因、細胞層面進行編譯改造，理論上可以治愈所有疾病，甚至可以長生不老。

也許，細胞療法就接近于“上帝之手”，它將正常或經過生物工程改造過的人體細胞，直接移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可替代受損細胞，或者具有更強免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。

CAR-T是一個縮寫，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，這種療法就是采集人體自身免疫細胞，經過體外培養，增多其數量，增強靶向性殺傷功能，然后回輸到人體，殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變細胞，激活和增強機體的免疫能力，起到治療和保健作用。

細胞療法的基礎概念形成于1980年代，上世紀末才進入臨床。細胞療法權威卡爾·朱恩就是1999年進入賓夕法尼亞大學開始研究癌癥，一個誘因是，他的第一位太太，是在41歲時罹患癌癥去世的。

卡爾·朱恩早年就職于美國海軍學院，曾經主攻艾滋病、瘧疾等傳染病，后轉向骨髓移植領域，以應對切爾諾貝利這樣的事故以及核潛水艇中的輻射，這恰是其研究白血病的一個起點。

他本人2019年在北京分享說，他想到改造T細胞，之所以用艾滋病毒，就是20年來一直研究艾滋病毒，對此非常了解，知道如何利用該病毒去優化T細胞。

“CAR-T的流程首先是取血，通過HIV的病毒改造，產生一個經過改造的細胞，然后再進行冷凍，放回病人的身體。”卡爾·朱恩說。

Emily是在2012年參加CART- 19 臨床試驗完成注射的，是一個活生生的樣本，研究就在卡爾·朱恩的實驗室中完成，在臨床實驗中，CAR-T被證明非常有效，尤其針對晚期的白血病，這成為該技術有效性的標志性案例。

然而，正式獲批前，CAR-T的臨床歷史上出現過患者死亡的現象，一度引起軒然大波。最知名的幾次事件，均發生在2016年。

當年，JUNO公司的CAR-T試驗因為患者腦水腫事故叫停，第二年，其CAR-T項目JCAR015的開發研究完全停止。2016年的魏則西事件，細胞療法濫用也在中國引起關注。

即便如此，2017年8月，諾華制藥的Kymriah依然在美國FDA獲批，成為全球第一個CAR-T商業化產品。由于CAR-T細胞在人體內的半衰期是70年，只要注入一次，其能長期存活，對人類而言，終生有效。

神奇的效果

中國的CAR-T研究性臨床試驗，開展時間幾乎與美國同步，只是產業化進程稍晚。

2014年，研究細胞基因療法多年的范曉虎，創立南京傳奇生物，任職首席科學家，開始研究CAR-T療法。“Emily治療后顯示體內的癌細胞已徹底消失，且度過了5年生存期，確定癌癥治愈，我們決定進入 CAR-T 技術領域。”傳奇生物董事會主席章方良告訴《21CBR》記者。

4年后，傳奇生物遞交了中國首例CAR-T臨床申請，此后，科濟生物、銀河生物等細胞治療產品均申報臨床。

范曉虎介紹，CAR-T療法的關鍵，就是尋找適應癥和研究靶點，比如，CD19是CAR-T治療最主要的靶點之一（用于急性白血病治療），但傳奇生物另辟蹊徑，瞄準多發性骨髓瘤，當時選擇偏小眾的BCMA靶點。

以傳奇生物在國內臨床進展看，在主流CAR-T治療1/10以下的劑量下，有的患者本已嚴重髓外病變，治療后，全身大量腫瘤細胞消失，且3年多未復發;有癌癥患者已出現嚴重骨質損傷，出現病理性骨折，仍然得到愈合。安全性也可控，沒有明顯的神經毒性（這對CAR-T商業開發是致命性的）。

從療效上，傳奇生物在西安做了57例，最終的ORR（客觀緩解率，指腫瘤縮小達到一定量且保持一定時間的病患比例）是88%，CR（完全緩解率，所有病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周）達到74%。在美國的臨床試驗中，入組患者的ORR是100%，CR達到86%以上。

CAR-T的療效，的確達到以前未有的程度。

范曉虎解釋，從免疫學的角度，CAR-T之所以能取得這么好的療效，因為它是一個人工設計的分子，將抗體精準識別抗原的特性，結合了T細胞固有的激活，然后強力殺傷，將細胞的功能結合在一起。只要靶點好，治療精準，客觀緩解率理論上可以做到100%。

這在以前的臨床實驗中，非常少見。

2017年6月，傳奇生物參加了美國臨床腫瘤學會年會（ASCO），首次公布了研究性 BCMA CAR-T 細胞療法在美國的臨床試驗最新數據，100%的客觀緩解率引起國際關注，國際制藥巨頭紛紛與其洽談關于 CAR-T 領域的合作，最后強生公司勝出，兩家于當年12月簽訂一項全球合作和許可協議，共同開發和商業化治療多發性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。

為此，強生旗下的楊森支付了 3.5 億美元首期款及后續里程碑付款，創下當時中國藥企對外專利授權首付款最大金額紀錄及合作最優條件。

傳奇生物有希望成為中國第一家獲批且自主研發的 CAR-T 產品，其申報與審批均在緊鑼密鼓推進中。

2019年 4月，其JNJ-68284528（LCAR-B38M）成為中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優先藥物認定（PRIME）資格認證的 CAR-T 產品。同年 12 月，獲得美國 FDA 突破性療法認定，在國內新藥研發歷史上，這是第二家獲得 FDA 突破性療法認定的藥企。

“我們的目標是在 2021年完成美國或中國的新藥審批上市。”章方良說。

2020年6月，傳奇生物登陸美國納斯達克，獲得市場熱捧，市值約在50億美元左右，它也正推進CAR-T的全球臨床試驗，如果一切順利，2020年下半年，將可向FDA提交在美國的上市許可申請，管理層的目標是在2021年完成美國或中國的新藥審批上市。

范曉虎相信，只要靶標足夠完美，結合精準治療，理論上，CAR-T可以實現100%的治療效果，“如果沒有做到100%，就是你的工作沒有做好”。

CAR-T當下主要聚焦在血液腫瘤，在淋巴瘤的治療上也有較好效果，接下來，對于實體瘤的攻克，會是細胞治療行業的大機會。

昂貴的成本

CAR-T終究是新技術，既有驚艷的患者案例，也不乏讓人失望的消息。

上海市生物醫藥科技產業促進中心主任傅大熙坦言，在與企業和臨床專家交流中發現，特別CD19靶點的臨床實驗過程，復發率接近50%，可能與CAR-T本身腫瘤清除率有關，治療時清除不徹底，很多病人會復發，只是有助于為某些患者爭取時間，比如要進行移植手術的白血病患者。

高成本、高定價也是目前CAR-T療法難以逾越的阻礙。

2017年，美國FDA批準兩款CAR-T產品，靶點均為CD19：諾華的Kymriah主要用于前體B細胞急性淋巴細胞白血病、大B細胞淋巴瘤，美國凱特制藥（KitePharma）的Yescarta用于特定類型大B細胞淋巴瘤。

據章方良介紹，兩款產品價格不菲，Kymriah售價47.5萬美元，Yescarta售價37.3萬美元，也就是說，一次治療花費在265萬元至337萬元人民幣。2018年，兩款產品全球銷售額分別為7600萬美元和2.64億美元，到2019年，增至2.78億美元、4.56億美元。

價格高昂，從銷售額到增長率，CAR-T療法的表現都低于預期。

在國內，藥明巨諾與諾華合作、復星凱特與凱特制藥合作均有CAR-T產品在申報上市過程中。業內預計，國內臨床價格約在30萬-40萬元區間。傅大熙判斷，在國內市場，要想實現CAR-T治療的可及性，價格要控制在10萬元左右才行。

降低價格不容易。

CAR-T治療講究個性化，步驟繁瑣復雜，從生產過程來說，CAR-T的生產要經歷抽血、分離、激活、轉染、擴增、制劑、放行、凍干、冷鏈運輸等多個步驟。

與量產藥物不同，細胞治療要為每個人“定制”獨一份的產品，每一環節都是挑戰，且成本高昂。要普及化，需花大力氣去解決制備流程、質量控制過程中的關鍵核心技術。

章方良告訴《21CBR》記者，在國內市場，現在很難預估價格，因為中國的藥物定價體系與美國截然不同，“在美國，藥物定價是遵循療效與市場定價，取決于藥品實際創造價值多少，而國內定價需要政府審批，我們畢竟是發展中國家，支付能力與美國不同”。

章方良預計，國內整體定價可能會比國外低，畢竟中國人口幾乎是美國的 5 倍，從市場容量上，對企業是一種支撐。他透露，南京傳奇的CAR-T產品尚未到定價階段，對于這種有創新、高治愈率的藥物，“相信商業化路徑不會存在太大問題”。

其實，在CAR-T領域，中美一直存在密切的科研協同，不只傳奇生物獲得強生投資，藥明巨諾、復星凱特也分別與諾華、凱特制藥進行合作，卡爾·朱恩則和上海同行有學術交流。

即便在細胞這樣的微小層面，中美都是聯系在一起的，這可能是美國政客們所沒想到的。