夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療甲狀腺功能亢進癥療效觀察及對患者甲狀腺激素、骨代謝指標和免疫相關細胞因子的影響

闞廣迪 衣芳亮

(遼寧省丹東市中醫院內分泌科，遼寧 丹東 118000)

甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)是臨床常見的內分泌疾病，是由于環境、免疫及遺傳等原因引起的甲狀腺功能亢進或血液循環中甲狀腺激素水平增高所致，臨床上80%以上的甲亢是由于彌漫性毒性甲狀腺腫(也稱Graves病)所致[1]。若不進行長期有效的治療，患者可能發展為甲亢性心臟病。針對此病，臨床上主要采取藥物治療、手術治療及放射性碘治療[2]。但是單純采用西藥治療該病，治療時間較長，且患者在治療過程中容易發生粒細胞減少、藥物性肝炎及藥物性皮疹等不良反應[3]。而夏枯草顆粒具有散結消腫、清肝明目的功效，能增強患者的免疫功能[4]。2017-10—2018-10，我們采用夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療甲亢43例，并與甲巰咪唑片治療43例對照，觀察療效及對血清甲狀腺激素、骨代謝指標和免疫相關細胞因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部86例均為我院內分泌科住院治療的甲亢患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組43例，男18例，女25例；年齡23～58歲，平均(42.56±5.32)歲；病程3個月～5年，平均(2.21±1.03)年；體質量指數19～26，平均22.63±2.56。對照組43例，男16例，女27例；年齡20～62歲，平均(43.17±5.48)歲；病程 3.5個月～4.8年，平均(2.45±0.95)年；體質量指數20～27，平均22.89±2.78。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥》[5]，患者出現不同程度心悸、怕熱、出汗、易怒，大多數患者同時伴有突眼、眼瞼水腫及視力下降等癥狀，且游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)高于正常水平，促甲狀腺激素(TSH)低于正常水平。

1.2.2 納入標準 首次發病；既往未服用抗甲狀腺藥物、糖皮質激素等影響骨代謝的藥物；患者積極配合治療研究；本研究經我院醫學倫理委員會批準同意，且患者及其家屬知情同意。

1.2.3 排除標準 合并惡性腫瘤、嚴重傳染性疾病、血液病及心腦血管疾病等患者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究所使用的藥物過敏及其他甲狀腺疾病患者。

1.3 治療方法 患者合理臥床休息，同時提供高維生素、低碘等基礎治療。

1.3.1 對照組 予甲巰咪唑片(德國默克公司，國藥準字H20120405)，初始劑量為10 mg，每日3次口服，待到患者病情改善之后，逐步減少至5～10 mg/d，后期維持該劑量連續治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予夏枯草顆粒(江蘇晨牌藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20050519)2 g，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹抽取靜脈血。①甲狀腺激素。采用化學發光法檢測甲狀腺激素相關指標，包括血清總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、FT3、FT4及TSH，試劑盒購自美國雅培公司。②骨代謝相關指標。采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)測定鈣離子(Ca2+)、堿性磷酸酶(ALP)；采用放射免疫法測定骨鈣素(OC)、Ⅰ型前膠原N端前肽(PⅠNP)及Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽(ⅠCTP)，試劑盒購自上海彩佑實業有限公司。③免疫相關細胞因子。采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)，檢測試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.4.2 不良反應發生情況 2組治療期間檢測血常規及肝、腎功能，記錄不良反應發生情況。

1.5 療效標準 臨床控制：患者癥狀完全消失，體質量恢復到病前狀態，脈率正常，甲狀腺腫減輕Ⅰ度以上，突眼征下降Ⅰ級以上，相關生理生化檢查指標水平恢復正常；顯效：患者臨床主要癥狀消失，體質量增加且接近到病前狀態，脈率正常，甲狀腺腫減輕Ⅰ度，突眼征下降Ⅰ級，相關生理生化檢查指標水平基本恢復正常；有效：患者臨床癥狀改善，體質量增加，脈率降低，相關生理生化檢查指標水平有所改善；無效：患者癥狀、體征及相關生理生化檢查指標水平均無明顯變化[6]。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后甲狀腺激素水平比較 見表2。

表2 2組治療前后甲狀腺激素水平比較

由表2可見，治療后2組TT3、TT4、FT3、FT4水平均較本組治療前降低(P<0.05)，TSH水平均升高(P<0.05)；治療后治療組TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于對照組(P<0.05)，TSH水平高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后骨代謝相關指標變化比較 見表3。

表3 2組治療前后骨代謝相關指標變化比較

由表3可見，治療后2組血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后免疫相關細胞因子水平比較 見表4。

表4 2組治療前后免疫相關細胞因子水平比較

由表4可見，治療后2組TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。2組治療前后IL-6、IFN-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組不良反應發生情況比較 見表5。

表5 2組不良反應發生情況比較 例

由表5可見，治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

目前，甲亢發病機制尚未明確。甲亢患者在神經、消化及循環等系統普遍表現出較高的興奮性和代謝亢進，且大部分甲亢患者是由彌漫性毒性甲狀腺腫所引起[7]。如果患者沒有接受有效的治療，病情會進一步加重，可能會發展為甲亢性心臟病，嚴重影響患者的生命健康。目前，臨床上西藥治療甲亢主要使用咪唑類、硫氧嘧啶類藥物。其中甲巰咪唑主要通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，降低甲狀腺激素的合成量，降低血液中的甲狀腺激素水平，促進甲狀腺功能恢復正常，并且可以有效改善甲狀腺腫大及突眼等[8]，但是療程較長，并且在治療過程中容易引起不良反應及復發，在一定程度上損傷患者的肝功能。而中醫治療該病副作用較小，且長期服用中藥治療對患者影響較小，安全性較高。

甲亢屬中醫學“癭病”范疇。其多為七情內傷所致，病機是肝功能失調，病理因素涉及到血瘀、肝火、氣滯、痰凝等[9]，其病變部位在頸部，是多臟腑受病、多病機并存的復雜病理過程。治療上常通過疏肝理氣、清肝瀉火、健脾化痰、滋陰降火、滋補肝腎、寧心安神、祛痰散結、活血通絡等多種方法、多個環節，以調整人體內環境失調的病理狀態[10]。夏枯草顆粒中夏枯草性寒，味辛、苦，入肝、膽經，具有清熱解毒、消腫散結的功效，據《神農本草經》記載夏枯草主治寒熱癥、鼠瘺癥及破瘡癥等。臨床研究顯示，夏枯草顆粒在甲狀腺疾病治療方面具有良好的療效[11]。

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，且不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，提示在甲巰咪唑治療的基礎上加用夏枯草顆粒，可以顯著提高臨床療效及用藥的安全性，降低西藥治療的不良反應。

TT3、TT4、FT3、FT4及TSH是反映甲狀腺功能的重要指標，其水平高低可評價甲亢療效。其中TSH是由腺垂體分泌，能夠促進甲狀腺激素的合成和分泌，促進甲狀腺功能，TSH的分泌一方面受到促甲狀腺激素釋放激素的作用，另一方面受到T3和T4的反饋調節；FT3、FT4屬于游離的甲狀腺激素，為診斷甲亢的常用指標，其中血液中甲狀腺素結合球蛋白水平無法影響FT3的水平，因此FT3可作為診斷甲亢的敏感指標，血液中FT4可以直觀反映甲狀腺的功能情況[12]。本研究結果顯示，治療后2組TT3、TT4、FT3、FT4水平均降低(P<0.05)，TSH水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組改善均優于對照組(P<0.05)。提示夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療可有效改善患者甲狀腺的功能，這是由于甲狀腺激素分泌受到抑制，促使下丘腦合成的促甲狀腺激素釋放激素釋放量增加，從而導致腺垂體大量合成TSH。

甲亢患者由于機體代謝亢進，進而造成多項代謝指標異常，再加上甲狀腺激素在一定程度上影響骨骼的生長和發育，因此當甲狀腺激素水平過高時，對骨骼的刺激作用在一定程度上增強，從而加快了骨轉換的速率，增強了骨吸收和骨形成的作用，尤其增強骨吸收的能力，進而增加了骨質疏松癥的發生風險[13]。血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP是反映骨代謝的重要指標，其中ⅠCTP是反映骨吸收的最佳指標，其不受年齡及性別等客觀因素的干擾，在骨吸收的過程中對骨膠原轉化率的變化具有重要的臨床意義；PⅠNP不僅反映Ⅰ型膠原的合成情況，還有效反映骨形成、骨代謝過程中骨轉換的活化程度；骨代謝活躍時，成骨細胞增殖可引起血清ALP升高，因此ALP是反映成骨活性的生化指標；OC由成骨細胞合成，血清OC水平可以有效反映體內成骨細胞的活動狀態，作為骨形成的敏感性指標之一，有利于維持骨的正常鈣化速度，在甲亢患者早期體內破骨細胞、成骨細胞的活性會明顯增強，進而促進了骨轉換率，使OC水平升高[14]。本研究結果顯示，治療后治療組血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP水平均降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。甲亢患者骨吸收作用大于骨形成，夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療可以進一步降低骨吸收作用。

TNF-α、IFN-γ主要由輔助性T淋巴細胞(Th)1分泌，參與細胞免疫，IL-6、IL-10主要由Th2分泌，參與體液免疫，4種細胞因子在不同程度上影響著甲狀腺功能[15]。既往研究顯示，細胞因子不僅能促進甲狀腺的抗原性，而且能一定程度降低相應細胞功能[16]。其中IL-10能有效抑制巨噬細胞合成IL-6、TNF-α，也能夠通過抑制Th1細胞影響IL-2和IFN-γ的合成和分泌，從而影響細胞免疫[17]。本研究結果顯示，治療后2組TNF-α水平均降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，且治療后治療組改善均優于對照組(P<0.05)。治療前后2組IL-6、IFN-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。提示夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療能夠有效改善機體的免疫功能，但是藥物作用存在一定局限性。原因分析為甲巰咪唑可以有效抑制B淋巴細胞分化成漿細胞，抑制抗體的合成，從而降低了血液中甲狀腺抗體的水平，降低相關細胞因子水平；夏枯草顆粒具有解毒的功效，可以調控細胞病毒的作用，明顯改善甲狀腺受損細胞的功能，同時可以調控抗甲狀腺微粒抗體、Th1類細胞因子的水平。

綜上所述，夏枯草顆粒聯合甲巰咪唑片治療甲亢有利于提高治療效果，降低甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能及骨代謝，調節異常免疫反應，減輕炎性反應，且安全性較好。但是本研究也存在一定的不足，樣本量有限，觀察時間短，日后應該加大樣本量，比較患者的遠期治療效果。