2020年低級別腦膠質瘤診療指南解讀

王文巖，薛曉英

(河北醫科大學第二醫院放療科，河北 石家莊 050000)

膠質瘤是最常見的原發性中樞神經系統惡性腫瘤，據美國腦腫瘤注冊中心統計，膠質瘤約占所有中樞神經系統惡性腫瘤的80%。WHO中樞神經系統分類將膠質瘤分為WHO Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別，Ⅲ、Ⅳ級為高級別。低級別膠質瘤(low grade glioma，LGG)雖然只占20%，其治療選擇受諸多因素影響。隨著對其研究的逐漸深入，循證醫學證據不斷積累，尤其是分子病理診斷在臨床實踐中的應用，各權威指南對低分級腦膠質瘤臨床診療方案的推薦均做出相應更新，同時因為對低分級腦膠質瘤的研究還很不深入，因此臨床診療的許多環節還存在爭議。本文擬對國內外文獻及2020年美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南、膠質瘤放療中國專家共識(2017)、腦膠質瘤診療規范(2018年版)中低級別膠質瘤診療中的關鍵內容進行解讀，并對其中有爭議的問題進行分析探討。

1 診療流程概述

目前各權威指南推薦，對于臨床診斷，尤其是頭MRI影像學表現考慮低級別膠質瘤患者，建議行最大范圍安全切除，如無法全切則行部分切除或活檢明確病理，術后48～72 h內行MRI檢查評估切除程度，根據年齡、切除程度、分子分型、腫瘤大小等因素進行復發風險分層，根據分層的結果，低危或高危選擇術后觀察或輔助放化療。從診療主線上看，過程很清晰，但在具體實施過程中諸多環節存在許多不確定性，甚至在各指南之間存在偏差。

2 最大范圍安全切除及切除程度評估

對于低級別膠質瘤，手術仍然是重要的診斷和治療方法。手術的目的是為病理診斷和分級提供足夠的組織。最大范圍的安全切除可以延緩和預防腫瘤進展和復發。從生物學角度考慮亦支持低級別膠質瘤全切。首先，腫瘤內部可能含有高級別病灶，在較小的活檢標本中較難反應出。第二，全切可以降低腫瘤細胞去分化為更高級別星形細胞瘤的風險。第三，全切可以去除較大的腫瘤負荷，可能提高放療效果。基于上述因素，手術治療的原則是在保證患者生命安全及基本生活質量的前提下盡最大可能切除腫瘤。

術后對切除程度的評估是十分必要的，因為手術切除程度與患者預后有直接關系。Smith等[1]回顧性研究216例低級別膠質瘤患者手術切除程度對長期生存的影響，全切患者5年和8年總生存期(overall survival，OS)分別為98%和98%，切除范圍大于90%的患者為97%和91%，而切除范圍小于90%的為76%和60%，證明最大范圍的切除可顯著改善預后。Jansen等[2]長期隨訪110例低級別膠質瘤術后觀察的患者，單因素分析顯示切除程度與無進展生存期(progression-free survival，PFS)、惡性轉化時間、OS相關，廣泛切除可延長進展和惡性轉化時間。因此及時地影像學評估切除程度對判斷預后非常重要，也成為低級別腦膠質瘤復發風險分組的重要依據，進而指導術后治療決策。其次，如果因腫瘤部位、大小等原因無法完全切除，術后評估可以幫助準確地判斷腫瘤殘留的位置、體積及與周圍正常組織的比鄰關系，有利于術后放療時準確勾畫靶區，制定有針對性的放療方案，提高術后輔助治療的效果。

手術創傷可能造成術后MRI的非特異性強化的高信號，干擾對腫瘤切除程度的準確判斷，因此術后MRI評估應在創傷修復引起的非特異性強化表現形成之前。Lescher等[3]證明術后非特異性增強發生在術后72 h之內。Bette等[4]詳細研究在3T MRI掃描上膠質瘤術后非特異性增強的模式和時間依賴性，結果顯示，增強發生在任何時期，甚至早在術后17 h就有發生，45 h后的增強效果顯著增強，建議術后3T的MRI應在術后45 h內進行。2019年NCCN指南中建議術后復查頭MRI的時間由原來的72 h內改為48 h內，用以判斷切除程度，有助于放療靶區GTV的勾畫，并以此作為判定療效或腫瘤進展的基線。

3 低級別膠質瘤的術后風險分層

手術的目的主要是治療，但同時還有第二個目的即明確診斷，包括分子病理診斷，以利于準確分層。一直以來，低分級膠質瘤被認為是腦膠質瘤中臨床生物學行為較為良性的亞組，但越來越多的證據顯示，同樣是Ⅱ級腦膠質瘤，其生物學行為和臨床預后卻相差甚遠，有的患者能長期存活或具有較長的生存期，而部分患者卻表現為高度惡性的轉歸，甚至與多形性膠質母細胞瘤相似。因此準確的復發風險評估并選擇性地給予不同的診療策略十分必要。

目前臨床應用的分層標準主要有美國的RTOG9802標準和歐洲的EORTC22844標準，具體內容有所不同，從其預后的關系看均具有合理性。RTOG9802標準包括低風險特征為≤40歲和全切除；高風險特征為>40歲或次全切除。EORTC22844標準來自2002年Pignatti等[5]首次利用EORTC 22844試驗數據建立的低級別膠質瘤風險預測模型，并通過EORTC 22845實驗數據進行驗證，最終將年齡≥40歲、星形細胞瘤、腫瘤最大徑≥6 cm、腫瘤跨中線和術前神經功能受損5項指標確定為獨立預后因素，其中低風險組(包含0～2個危險因素)預后明顯優于高風險組(包含3～5個危險因素)。

2種分層標準在實際工作中有各自的優點和不足，對臨床治療均發揮重要的指導作用。但某些情況下可能出現同1個患者采用不同標準分層時出現不同的結果進而后續治療策略的選擇出現較大偏差。

隨著膠質瘤分子檢測的開展，分子/遺傳特性對標準的組織學分析進行了補充，提供了更多的診斷和預后信息，甚至模糊了傳統的WHO高分級和低分級的劃分概念。大量研究表明，在Ⅱ～Ⅲ級膠質瘤中，1p19q聯合缺失與改善PFS和OS相關[6]。同樣，IDH突變是Ⅱ～Ⅲ級膠質瘤OS改善的良好預后標志[6]。因此，自2018.V2版NCCN指南中高危因素除>40歲或次全切除外，增加了其他需考慮的高危因素，包括腫瘤大小、神經功能缺損及基因檢測IDH野生型，這一改動使其分層標準很大程度上與歐州標準高度相似，也避免了許多臨床決策的分歧。

2019年Franceschi 等[7]首次比較RTOG和EORTC分層標準的一致性，回顧性分析99例患者的性別、年齡、診斷時狀態、組織學、切除范圍、1p/19q缺失情況、MGMT甲基化狀態、ID H1/2突變狀態和手術后治療的數據，研究顯示2個標準的一致性較低(50.5%)，EORTC高危患者(n=41；41.4%)中，有40例(97.5%)符合RTOG的高危標準；EORTC低風險患者(n=58)中，只有10例(17.2%)符合RTOG的低風險，而48例(82.8%)屬于RTOG的高風險組；RTOG高風險患者(n=88)中，只有40例(45.5%)符合EORTC的高風險標準，在RTOG低風險患者中(n=11)，有10例(90.9%)屬于EORTC的低風險組；采用不同風險標準的臨床試驗是不可比較的。研究還分析了IDH-mut、1p/19q缺失情況、MGMT狀態、手術切除程度(活檢、部分切除、全切除)和術后治療情況(治療、隨訪)，在單因素分析中，IDH-mut狀態(IDH-mut 159.0與IDH-wt 32.1個月，P<0.001)、1p/19q缺失情況(聯合缺失193.6與非聯合缺失129.2個月，P=0.010)、切除程度(總切除211.0 個月、部分切除146.1個月，P=0.024；活檢83.7個月，P=0.014)不同，生存期差異有統計學意義，局部切除和活檢之間的存活率無顯著差異；在多變量分析中，僅IDH突變狀態被確認為死亡的危險因素。在2018年NCCN指南將風險分層調整后和歐洲指南的相似性大大提高，臨床策略的分歧也相應減小，但臨床情況復雜多變，在臨床實際中有時需要將2種標準結合使用，個體化分析，力爭更準確的判斷疾病風險并指導后續治療。

4 術后治療策略

4.1低風險組與高風險組 低風險組：無任何高危因素患者可選擇術后觀察，前5年每3～6個月復查頭MRI，以后每6～12個月復查。高風險組：對于有高危因素患者NCCN指南推薦術后放療+PCV化療(1類證據)或放療+輔助替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療(2A類證據)或放療+同步輔助TMZ化療。可見高風險低級別膠質瘤患者術后最佳治療方法仍存在爭議，不同亞組預后不同，術后放化療選擇、放療+化療還是同步放化療也未做明確推薦。

4.2放射治療 放射治療是高風險低級別膠質瘤治療的必要手段。在大型多中心隨機對照研究(EORTC22033-26033)中，對2005-2010年477例高風險(至少具備1個EORTC分層標準中危險因素，年齡>40歲，疾病進展，腫瘤最長徑>5 cm，腫瘤跨中線生長，神經功能缺失)的LGG患者隨機分組，分別接受術后RT(50.4 Gy/28次)或TMZ劑量密度方案化療(75 mg/m221/28方案，12周期)，結果表明2組PFS差異無統計學意義(P=0.22)，OS均未達到(中位隨訪48個月)。但按照IDH、1p19q LOH等相關分子指標進行亞組分析后發現，IDHmt/1p19q non-LOH患者術后放療優于術后TMZ(P=0.004 3)，更能從放療中獲益[8]。關于放療時機及劑量等以下進行詳細論述。

4.2.1放療時機 對于有高危因素的低級別膠質瘤患者推薦盡早開始放化療。EORTC22845研究納入314例低級別膠質瘤患者隨機接受早期和延遲放療(復發時治療)，結果顯示早期和延遲放療中位PFS分別為5.3年和3.4年(P<0.001)，中位OS分別為7.4年和7.2年，差異無統計學意義。但在1年時，早期放療組的癲癇發作控制的更好[9]。雖然關于放療時機的文獻不多，但依據腫瘤發展規律，對于高復發風險LGG患者放療應盡早實施[10]，《膠質瘤放療中國專家共識(2017)》[11]推薦放療時間為術后4～8周為開始放療。

4.2.2放療靶區 2020.1版NCCN指南推薦GTV需依據術前術后MRI，結合FLAIR異常信號區域和T1增強序列定義GTV，CTV為GTV外擴1～2 cm。并新增建議復查新的MRI來制定放療計劃，因為質量效應和細胞毒性水腫可能會發生變化。非強化腫瘤與血管源性水腫區分困難，可能需要咨詢神經影像醫生以制定放療計劃。《膠質瘤放療中國專家共識2017》[11]推薦對于術后殘腔較大的將整個殘腔勾畫為GTV的一部分，而囊性腫瘤占位效應較大術后殘腔較小的則建議根據術后MRI和CT模擬顯示的殘腔勾畫GTV，不需要包全術前囊腔的范圍。

4.2.3放療劑量 NCCTG86-72-51研究低級別膠質瘤患者203例(29例接受腫瘤全切術，71例接受腫瘤次全切除術，103例接受腫瘤活檢術，并將腫瘤切除程度作為隨機分層的變量之一)，高劑量組(64.8 Gy/36次)102例，低劑量組(50.4 Gy/28次)101例，中位隨訪時間為6.43年，高劑量組和低劑量組2年和5年的生存率分別為85%和64% 、94%和72%(P=0.48)，2年3～5級放射性腦壞死的發生率分別為5%和2.5%(P=0.04)[12]。EORTC22844研究379例，隨機分為高劑量組(59.4 Gy/6.6周)和低劑量組(45 Gy/5周)，中位隨訪時間74個月，高劑量組和低劑量組在5年OS(59%、58%,P=0.73)和PFS(50%、47%，P=0.94)，差異均無統計學意義。另外，根據腫瘤切除的程度分為3組(<50%、50～89%、90～100%)，3組分別占全組的45%、30%和25%，3組中高劑量放療均未帶來生存獲益[13]。上述研究提示提高劑量并未帶來生存獲益，但增加了放射性壞死的發生風險，但需要注意的是此2項研究是基于傳統的普放技術，且影像學評價為CT，因此低級別膠質瘤高劑量放療是否獲益仍需進一步研究評價，包括現代放療技術以及MRI評估下的放療劑量與療效的關系。對于有明確腫瘤殘留的低級別膠質瘤有研究認為高劑量放療可能有效，1項前瞻性Ⅱ期研究術后明確有殘留病灶的低級別膠質瘤患者37例，評估超分割放療效果，術后放療采用腫瘤外擴2 cm給予55 Gy/50次、5周(α/β=10 Gy，EQD2=50.9 Gy)后，縮野至腫瘤外擴1 cm推量17.6 Gy/16次/1.5周(α/β=10 Gy，EQD2=16.3 Gy)(1.1 Gy，2次/d)，中位隨訪時間為121個月，10年OS率為67%，10年PFS率為62%，所有患者均未出現腦壞死[14]。另一項回顧性研究評估高劑量放療的療效，納入低級別膠質瘤患者107例，分為術后放療劑量≤50 Gy組和>50 Gy組，2組的中位生存期分別為16.5個月和109.2個月，多因素分析顯示，放療劑量與預后相關，對于部分切除的低級別膠質瘤患者，放療劑量大于50 Gy可能會使患者獲益[15]。

目前，NCCN指南推薦放療總劑量為45～54 Gy，1.8～2.0 Gy/次[9,12-13]。《膠質瘤放療中國專家共識2017》推薦有殘留病灶的放療劑量大于50 Gy[11]。Ceccarelli等[16]對1 122例彌漫性Ⅱ～Ⅳ級膠質瘤的全基因組序列分析表明，IDH野生型低級別膠質瘤與IDH野生型膠質母細胞瘤有相似的生存結果。因此，自2018.V2版起，NCCN指南就推薦對于IDH野生型的低級別膠質瘤患者，可考慮將放療劑量增加至59.4～60 Gy。

4.3化學治療 化療并非低級別膠質瘤傳統的一線核心治療手段。多項研究表明，1p19q與膠質瘤的化療療效相關，有1p19q缺失的患者更能從化療中獲益。因此，對于1p19q聯合缺失的WHOⅡ級膠質瘤，可優先考慮化療(Ⅰ、Ⅱ級證據)。

WHOⅡ級膠質瘤經典的化療方案是PCV方案[甲基芐肼60 mg·m-2·d-1PO d8～21+洛莫司汀110 mg·m-2·d-1PO d1+長春新堿1.4 mg/m2，后者最大2 mg]，來自于RTOG 9802。該研究是評估低級別腦膠質瘤化療療效的Ⅲ期臨床研究，評估了新診斷的幕上WHOⅡ級膠質瘤患者輔助RT與RT后6個周期PCV的療效，有高危因素的Ⅱ級膠質瘤患者應用PCV后PFS和OS均有顯著改善[17]。中位生存時間由7.8年增加到13.3年(P=0.02)，10年生存率由40%提高到60%。亞組分析顯示，除星形細胞瘤患者外，所有亞組的OS均有統計學上的顯著改善。但這一三聯方案的毒性也較為突出，3級或4級不良事件(特別是中性粒細胞減少、胃腸紊亂和疲勞)的發生率明顯增高[17]。值得注意的是，入組患者KPS評分為90～100分，中位年齡約為40歲。PCV在年齡較大或KPS評分差的患者中可能難以耐受。

因此，一些探索TMZ方案的研究逐漸展開，部分獲得肯定療效，TMZ的有效性至今缺乏高級別證據支持。一項關于高風險Ⅱ級膠質瘤的Ⅱ期前瞻性多中心單臂臨床試驗(RTOG0424)納入高風險患者129例，且至少具備3個EORTC分層標準中相關危險因素，結果顯示RT聯合TMZ的有效性，其3年OS率73.1%，高于歷史對照的54%[10]，但是由于歷史對照包括早期使用不同RT方案治療的患者，因此需要Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗數據以確定放療后使用 TMZ與PCV療效是否相當。ALLIANCE-N0577-CODEL試驗是一項正在進行的前瞻性研究，該研究將LGG患者隨機分為放療+PCV組和放療+同步和輔助TMZ組，但這項研究僅入組1p/19q聯合缺失的患者，預計7～10年內不會有結果，期待其結果對1p/19q聯合缺失的低級別膠質瘤患者的最佳化療方案選擇提供高級別證據。

對于有高危因素的低級別膠質瘤患者，2020.1版NCCN指南推薦首選化療方案包括：PCV(1類推薦)，輔助TMZ(2A類推薦)，同步和輔助TMZ(2A類推薦)。

4.4放療聯合化療 Buckner等[17]2016年在新英格蘭雜志上公布RTOG9802的長期隨訪結果，中位隨訪時間11.9年，結果顯示低級別膠質瘤術后放療聯合化療較單純放療可顯著延長中位總生存達5.5年(13.3年、7.8年)，10年PFS提高30%(51%、21%)，顯著提高10年總生存率達20%(60%、40%)。上述RTOG 0424 研究采用三維適性放療技術進行照射54 Gy/30次并進行TMZ同步及12個周期續貫化療，3年OS為73.1%顯著高于歷史數據中采用單純放療的54%(P<0.001)[10]。綜上可見，對于高風險WHOⅡ級膠質瘤，放療是必要手段，可選擇放療+輔助化療(Ⅰ級證據)。但對于放化療聯合是序貫還是同步放化療更佳，目前尚不明確。

5 膠質瘤治療及隨訪中的影像學評價

影像學評價對于腦膠質瘤的各個治療環節都非常重要，是制定治療決策的重要依據。CT掃描雖然便捷、易行，但因其在顱內腫瘤顯像方面存在突出弱勢，非特殊需要并不常規推薦。MRI能清晰顯示腦組織結構，同時對各種顱腦腫瘤影像學診斷具有很高的辨識度，成為顱腦腫瘤診斷及腦膠質瘤治療和隨訪過程中影像學評價的主要且通常是首選的影像學技術。

一般來說，MRI平掃聯合增強掃描能解決多數患者的評估問題，當存在疑惑時，比如區別腫瘤性病變和良性病變、鑒別治療后改變和腫瘤復發等，通常除了進行常規磁共振掃描外，還需選擇某種或某些磁共振功能成像序列，包括MRS、DWI和PWI等進行仔細鑒別。必要時采用生物成像技術PETCT如11C-MET PET掃描協助判斷。

腦膠質瘤治療后療效評價目前仍推薦采用RANO標準[18-19]，該標準將發生時間、臨床表現、影像學表現、用藥情況等諸多因素納入其中進行綜合評價。即便如此仍存在局限性，比如可能不適合用于免疫治療后的評價[20]。見表1。

表1 膠質瘤治療后療效評價的RANO標準

6 腫瘤進展與假性進展的鑒別

區分腫瘤進展和治療后改變，即所謂假性進展是腦膠質瘤診療中的療效評估和隨訪時判斷是否復發經常遇到的重要問題，顱內腫瘤所處的解剖位置特殊，不便于反復活檢，所以準確判斷真假進展成為制定治療決策的關鍵。及時識別假性進展可能會避免不必要的二次手術或不必要放療及藥物治療。

普通的平掃和增強MRI能提供許多信息，但在鑒別真假進展方面，由于兩者在平掃和增強MRI序列缺乏特異性影像學表現，往往難以區分，多模態MRI和PET/CT對于鑒別復發和放射性壞死有一定幫助。MRS對非腫瘤、腫瘤、放射性壞死的鑒別及腫瘤分級有一定幫助，Cho峰和Cho/NAA比值的升高與病變區域腫瘤級別正相關，通常可以清楚地區分出純腫瘤還是純壞死，但是很難通過MRS鑒定具有混合成分的區域[21]。病變區域DWI高信號區域常提示腫瘤細胞密度較高，相應的ADC值可量化水分子在細胞水平上的遷移率，具有區分壞死、水腫和復發性腫瘤的潛力，細胞密度較高的區域的ADC值降低[21]；PWI高灌注區域提示血容量及血流量增多，可能為復發病變。上述成像技術均有利于真假進展的識別，某些情況下，需要多個功能序列綜合考慮評價。必要時有條件者可以選擇11C-MET PET，其評估準確度高于MRI，腫瘤復發部位11C-MET代謝活性增高。真假進展的影像學差異具體見表2[19]。

某些藥物對于MRI成像有一定影響，因此在影像識別時需要了解其用藥情況進行綜合考慮。比如激素和血管生成藥物均可對MRI影像學表現產生影響。需要注意的是，影像學雖然在鑒別真假進展方面具有舉足輕重的地位，但仍然不能成為獨立的鑒別手段，需要聯合發生的時間、臨床表現、是否應用激素及血管靶向藥物等進行綜合判斷。

表2 腫瘤復發、假性進展和遠期放射性腦壞死鑒別

7 復發膠質瘤的治療

低分級腦膠質瘤患者的復發率仍很高，其治療也較為復雜，需要多學科參與，推薦MDT診療模式。在診斷復發之前，需與假性進展和放射性壞死進行鑒別，病理診斷仍然是“金標準”，不能獲得病理診斷者需參照RANO標準，經過MDT討論進行判斷。其治療則需要根據復發部位、腫瘤大小、前期治療情況等經過MDT討論個體化實施。

7.1手術治療 二次手術對于復發膠質瘤患者是否有生存獲益，目前尚缺乏高級別循證醫學證據。中國版指南(2015指南)中推薦對于KPS評分>70分、腫瘤位于非功能區、腫瘤體積適中、復發距離初始手術時間較長(腫瘤復發時間較短說明腫瘤惡性表型較強、對于各種治療反應差)者可考慮再次手術，手術應在保障神經功能狀態前提下盡量做到復發腫瘤最大程度切除，以獲得較好的PFS和OS。

7.2再程放療 低級別膠質瘤復發再程放療的研究多為回顧性小樣本研究，缺乏前瞻性研究證據，復發膠質瘤選擇再程放療需要考慮諸多因素，較好的KPS、不在功能區、病變較小與更好的OS有關，還需要考慮初始放療的劑量、與初始放療的間隔時間等，選擇合適的患者進行再程放療。建議經多學科討論、個體化謹慎實施。

7.3系統治療 目前對于復發后膠質瘤的化療尚無標準方案，NCCN指南及《腦膠質瘤診療規范(2018版)》[19]均推薦：①放療加輔助PCV治療；②放療加TMZ輔助治療；③同步放化療加TMZ輔助治療；④對于以往沒有使用過TMZ的患者還可使用 TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療；⑥PCV 聯合方案治療；⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。

8 總結與展望

低級別膠質瘤診療的指南推薦仍以手術為主，術后依據多種因素評估進行復發風險分組，并對高風險組患者進行后續的輔助放療和化療。但腦膠質瘤分子特征與預后和療效的相關性顯著，低分級腦膠質瘤存在很大的異質性，單一籠統的臨床診療路徑可能并不適合所有患者。隨著研究的深入，其亞組劃分將更加細化，并依之形成更有針對性的個體化治療策略。