阿托伐他汀鈣片對(duì)糖尿病腎病患者炎性因子、微循環(huán)障礙和血小板參數(shù)的影響

王玉肖，李娟娟，趙 燦，耿玉敏，孫麗靜，田紅彪

糖尿病是臨床常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，隨著病程的延長(zhǎng)，高血糖會(huì)對(duì)機(jī)體組織和器官等造成不良影響，從而引發(fā)相應(yīng)的并發(fā)癥[1]。以往有文獻(xiàn)報(bào)道，約40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)[2]，嚴(yán)重影響患者身體健康和生活質(zhì)量。有研究指出，糾正代謝紊亂是治療DN的重點(diǎn)問(wèn)題之一，故妥善處理血脂異常對(duì)于控制DN的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要[3]。他汀類藥物是臨床調(diào)節(jié)血脂的常用藥物，具有改善血脂紊亂、間接保護(hù)腎臟、減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、降低糖基化終末產(chǎn)物等作用[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)高血壓早期腎損害患者的血流動(dòng)力學(xué)有積極作用[5]，提示阿托伐他汀可作為治療DN的藥物之一。本研究探討阿托伐他汀鈣片治療對(duì)DN患者炎性因子、微循環(huán)障礙和血小板參數(shù)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月—2018年6月保定市第四中心醫(yī)院收治的140例DN，根據(jù)治療方法的不同，分為觀察組與對(duì)照組，每組各70例。觀察組男34例，女36例；年齡45～82(63.46±11.81)歲；糖尿病病程8～15(11.48±3.29)年；DN病程2～10(6.64±1.22)年；DN分期為Ⅲ期53例，Ⅳ期17例；平均動(dòng)脈壓87～108(97.59±5.72)mmHg；有吸煙史39例。對(duì)照組男、女各35例；年齡42～87(65.72±12.14)歲；糖尿病病程8～16(10.79±3.81)年；DN病程2～10(6.62±1.74)年；DN分期為Ⅲ期51例，Ⅳ期19例；平均動(dòng)脈壓85～106(96.63±5.70)mmHg；有吸煙史40例。兩組性別、年齡、平均動(dòng)脈壓等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書(shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡>18歲；③原發(fā)疾病為2型糖尿病；④患者治療依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腎臟疾病者；②急性酮癥酸中毒和高滲性昏迷者；③嚴(yán)重腎功能損害者；④高血壓未控制者；⑤急慢性感染者。

1.3治療方法 兩組均行常規(guī)治療，包括控制血糖、調(diào)節(jié)血壓、飲食管理、運(yùn)動(dòng)管理等。在此基礎(chǔ)上，觀察組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg/d。兩組均治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 評(píng)估治療后臨床效果，檢測(cè)治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)[血肌酐、血尿素、尿白蛋白/尿肌酐(ACR)]、炎性因子相關(guān)指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、微循環(huán)障礙相關(guān)指標(biāo)[纖維蛋白原(Fib)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、全血低切黏度]、血小板參數(shù)[血小板(PLT)、血小板平均體積(MPV)]及血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)的水平變化，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床治療效果評(píng)估[7]：①顯效：治療后臨床癥狀及體征偶有存在，血肌酐降低≥20%或內(nèi)生肌酐清除率上升≥20%，尿蛋白排泄率減少≥50%；②有效：治療后臨床癥狀及體征明顯減輕，血肌酐降低10%～20%或內(nèi)生肌酐清除率上升10%～20%，尿蛋白排泄率減少30%～50%；③無(wú)效：治療后臨床癥狀及體征無(wú)明顯變化或加重，血肌酐降低<10%或內(nèi)生肌酐清除率上升<10%，尿蛋白排泄率減少<30%。總有效=顯效+有效。

1.4.2實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：兩組均于治療前后收集空腹外周靜脈血，采用肌酐酶法測(cè)定血肌酐水平，利用高效液相色譜法測(cè)定血尿素水平，使用免疫熒光分析法測(cè)定hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定IL-1、TNF-α、PECAM-1水平，利用凝血酶法測(cè)定Fib水平，使用放射免疫法測(cè)定ET-1水平，采用XT-2000i型全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(日本希森美康儀器設(shè)備有限公司)測(cè)定PLT、MPV水平，利用上海信帆生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒測(cè)定全血低切黏度。兩組均于治療前后采集晨起尿液，采用免疫透射比濁法測(cè)定尿白蛋白水平，采用肌酐酶法測(cè)定尿肌酐水平，計(jì)算ACR。

2 結(jié)果

2.1臨床治療效果比較 觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.877，P=0.049)，見(jiàn)表1。

2.2腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組和對(duì)照組治療前血肌酐、血尿素、ACR及治療后血肌酐水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后血尿素和ACR水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后血尿素和ACR水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=9.417、P<0.001，t=16.879、P<0.001；對(duì)照組：t=5.038、P<0.001，t=4.952、P<0.001)。見(jiàn)表2。

表1 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前hs-CRP、IL-1、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=13.768、P<0.001，t=9.478、P<0.001，t=8.767、P<0.001；對(duì)照組：t=8.781、P<0.001，t=3.690、P<0.001，t=7.374、P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較

2.4微循環(huán)障礙相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前Fib、ET-1、全血低切黏度水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后Fib、ET-1、全血低切黏度水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后Fib、ET-1、全血低切黏度水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=11.921、P<0.001，t=10.232、P<0.001，t=9.722、P<0.001；對(duì)照組：t=6.603、P<0.001，t=2.988、P=0.003，t=4.520、P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后微循環(huán)障礙相關(guān)指標(biāo)比較

2.5血小板參數(shù)及PECAM-1比較 兩組治療前PLT、MPV、PECAM-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后PLT、MPV、PECAM-1水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后PLT、MPV、PECAM-1水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=6.832、P<0.001，t=13.878、P<0.001，t=12.845、P<0.001；對(duì)照組：t=3.804、P<0.001，t=9.905、P<0.001，t=4.520、P<0.001)。見(jiàn)表5。

表5 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后血小板參數(shù)及PECAM-1比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間,觀察組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng);對(duì)照組出現(xiàn)低血糖1例，患者自行處理后緩解。

3 討論

阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基二酰輔酶A還原酶選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制肝臟內(nèi)甲基二酰輔酶A還原酶和膽固醇的合成，可明顯降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平，調(diào)節(jié)血脂效果良好[8]。DN是多種發(fā)病機(jī)制引起的疾病，其中微血管病變導(dǎo)致的微循環(huán)障礙是引起DN繼而腎衰竭的主要原因之一[9]。陳寶虎等[10]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀輔助治療有利于改善糖尿病合并冠心病患者血小板活性及凝血異常狀態(tài)。王麗巖等[11]研究顯示，阿托伐他汀能優(yōu)化冠心病患者血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平。因此，探討阿托伐他汀治療對(duì)DN患者微循環(huán)的影響有助于評(píng)價(jià)臨床療效。本研究評(píng)估阿托伐他汀鈣片治療DN患者炎性因子、血小板參數(shù)等與血液循環(huán)密切相關(guān)的因素，以進(jìn)一步了解阿托伐他汀的臨床療效及藥物機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，且兩組治療后血尿素、ACR水平均較治療前降低，說(shuō)明阿托伐他汀鈣片聯(lián)合常規(guī)治療有利于減輕DN患者的腎損傷，保護(hù)腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后血肌酐水平未發(fā)生明顯變化，與以往報(bào)道的阿托伐他汀干預(yù)心血管高危患者的研究結(jié)論相似[12]，表明阿托伐他汀對(duì)血肌酐作用有限。有文獻(xiàn)指出，炎性因子在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且炎性因子相關(guān)指標(biāo)水平隨DN病情加重而逐漸升高[13]。IL-1可誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子、E-鈣黏素表達(dá)，從而促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，使單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腎小球，加速腎小球硬化，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平均較治療前顯著降低，說(shuō)明阿托伐他汀有助于控制DN患者的炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀在一定程度上可降低糖尿病患者TRL4蛋白表達(dá)，進(jìn)而降低TRL4通路激活介導(dǎo)的炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，阿托伐他汀既具有調(diào)脂作用，也能抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激損傷，改善炎癥反應(yīng)[16]。說(shuō)明阿托伐他汀通過(guò)多種機(jī)制控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少炎性因子高表達(dá)對(duì)腎臟的損傷。

微循環(huán)易受血液流變學(xué)影響，故血液流變學(xué)改變會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙加重。有研究報(bào)道，微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與DN發(fā)病過(guò)程，血管內(nèi)皮功能損傷會(huì)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，影響腎臟血液循環(huán)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后炎性因子相關(guān)指標(biāo)、微循環(huán)障礙相關(guān)指標(biāo)水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明阿托伐他汀可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血液流變學(xué)狀況、控制纖維溶解系統(tǒng)來(lái)改善DN患者血液微循環(huán)。此外，血小板異常也在糖尿病患者微血管病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PLT、MPV水平均明顯低于本組治療前及同期對(duì)照組，表明阿托伐他汀鈣片治療對(duì)控制DN患者血小板異常活化效果良好。PECAM-1主要表達(dá)于血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面，發(fā)揮多種血管生物學(xué)調(diào)控作用[19]。楊帆[20]發(fā)現(xiàn)PECAM-1可參與炎癥反應(yīng)，其水平升高能增加2型糖尿病患者微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PECAM-1水平較本組治療前降低，表明阿托伐他汀鈣片治療DN有助于控制PECAM-1水平，可能與阿托伐他汀控制機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片治療DN的臨床效果良好，有利于降低機(jī)體炎性因子水平，改善微循環(huán)障礙和血小板相關(guān)參數(shù)水平，從而產(chǎn)生保護(hù)腎功能的積極作用。