惡性綜合征臨床誤診分析

何彥俠，趙慧敏，陳 興，劉 領

惡性綜合征被認為是服用抗精神病藥物最嚴重的不良反應，發生率僅為0.01%～0.02%，但病情發展兇險，病死率20%～30%[1-2]。隨著近年臨床對惡性綜合征認識的增加，其病死率有所下降，但仍高達10%[3-4]。本研究回顧分析2010年至今相關數據庫及我科關于惡性綜合征的病例資料，探討誤診原因及防范措施，以期提高臨床醫生對該不良反應的及時識別能力。

1 臨床資料

1.1研究對象 以“惡性綜合征”為檢索詞，在中國知網中國期刊全文數據庫、中國科技期刊全文數據庫及萬方數據庫自2010年開始進行檢索，共搜集惡性綜合征55例，加上我科近期診斷的惡性綜合征1例，分析其臨床及實驗室資料。排除綜述中提到的病例、重復報道的病例及臨床數據嚴重不完整的病例。

1.2一般資料 本組共納入56例，其中男31例，女25例；年齡18～86(49.08±20.09)歲；病程40 d～37年。52例存在精神疾病，4例存在帕金森病；合并高血壓病4例，Alzheimer病3例，糖尿病2例，腎功能不全、消化道出血、貧血各1例。

1.3涉及藥物 本組涉及藥物為奧氮平、利培酮各15例，氯氮平12例，奮乃靜7例，氯丙嗪、苯海索各5例，帕羅西汀、喹硫平各3例，齊拉西酮1例，其中同時肌內注射氟哌啶醇后發病11例。13例(23.21%)無藥物變動，43例(76.79%)存在藥物調整。加用其他藥物14例；停用原服用藥物并更換藥物12例，其中更換為聯合用藥8例；藥物調整為近期停藥8例，其中4例為帕金森病停用了多巴絲肼；藥物不變但劑量增加6例；近期不規范服藥3例，其中2例存在超劑量服藥。

1.4發生時間及臨床表現 藥物調整43例出現惡性綜合征時間為藥物調整后1 d～6個月，其中35例(62.50%)為藥物調整后1個月內出現惡性綜合征。無藥物變動13例出現惡性綜合征時間為6.5個月～3年。

56例臨床主要表現為發熱50例(89.29%)，肌強直40例(71.43%)，意識障礙37例(66.07%)，多汗32例(57.14%)；合并心率增快45例(80.36%)，合并呼吸急促14例(25.00%)。首發表現為發熱34例(60.71%)，其中38℃以上29例(85.29%)，低熱5例(14.71%)；意識障礙30例(53.57%)；多汗15例(26.79%)；肌張力增高、肌強直14例(25.00%)；血壓不穩14例(25.00%)，其中血壓升高9例，血壓降低5例，并且1例出現休克；震顫、流涎各8例(14.29%)。其他少見癥狀為吞咽困難6例(10.71%)；大小便失禁、抽搐各5例(8.93%)；興奮躁動4例(7.14%)；緘默及緘默并皮疹、行動遲緩各3例(5.36%)；嘔吐、雙手發抖、咳痰、少尿、雙眼發直并上翻各2例(3.57%)。依據Levenson惡性綜合征診斷標準[5]，本組19例首診未達到診斷標準，占入組人數的33.93%。

1.5實驗室檢查 本組血肌酸激酶202～19 862(4561.87±11148.56)U/L，其中肌酸激酶升高34例；血白細胞計數(3.9～27)×109/L，其中白細胞升高29例，白細胞降低1例；肝功能異常22例，其中丙氨酸轉氨酶23～3710(316.76±795.35)U/L，天冬氨酸轉氨酶35～6456(569.56±1344.72)U/L；血清乳酸脫氫酶128～2819(1445.40±1053.56)U/L，其中乳酸脫氫酶升高14例；腎功能不全8例，其中血肌酐105～894 μmol/L；電解質紊亂15例，其中高鈉血癥4例，低鈉血癥5例，低鉀血癥9例；肌鈣蛋白升高2例，分別為2.1、2.8 ng/ml；貧血1例，血紅蛋白68 g/L。

1.6誤診情況 30例首診誤診，誤診率53.57%，誤診時間3 d～1個月，平均8.5 d；涉及醫院45家，三級及以上醫院40家，占88.89%。誤診為感染性疾病15例，其中誤診為顱內感染10例，誤診為肺炎4例，誤診為部位不明感染1例；誤診為精神疾病加重6例；誤診為腦血管病3例；誤診為藥物性肝損傷、橫紋肌溶解、癲癇發作各2例。

1.7診斷、治療及轉歸 依據Levenson惡性綜合征相關診斷標準[5]，56例均確診為惡性綜合征。診斷惡性綜合征后，52例停用當前抗精神病藥物，4例停用多巴絲肼再度加用多巴絲肼，12例給予溴隱亭，6例給予左旋多巴，5例進行血液透析，6例進行有創機械通氣，同時給予抗感染治療29例，其他治療包括降溫、吸氧、補液、護肝、營養心肌、控制心率等治療。6例死亡，病死率10.71%，其中死于重癥肺炎、多臟器功能衰竭各2例，死于腸梗阻、腎功能衰竭及肺炎、肝腎功能衰竭各1例。

2 討論

2.1診斷標準 惡性綜合征常用的診療方案有Levenson方案、DSM方案，其他方案包括Pope方案、Adilyanjee方案、Lazarus方案[6]。本研究采納目前常用的Levenson惡性綜合征診斷標準[5]，包括3個主要癥狀(發熱、肌強直、肌酸激酶升高)、6個次要癥狀(心動過速、血壓異常、呼吸困難、意識改變、多汗、血白細胞計數升高)，若3個主要癥狀同時存在或2個主要癥狀加上4個次要癥狀同時存在，再結合病史即可診斷。

2.2發病機制 惡性綜合征的發病機制尚不明確，目前臨床廣泛接受的為多巴胺功能不全理論[7-8]。抗精神病藥物(尤其是多巴胺阻滯劑)使多巴胺的黑質-紋狀體通路及其他通路迅速阻斷，干擾多巴胺對中樞體溫的正常調節作用，從而引起高熱，并且能阻斷紋狀體多巴胺受體，引起肌強直、震顫，進一步造成肌溶解，再者抗精神病藥物拮抗多巴胺的同時還可引起自主神經調節異常，進而引起心動過速、呼吸急促、大量出汗及血壓調節異常。惡性綜合征如不能早期診斷，病情進展可引起機體水電解質紊亂、肌強直、脫水、呼吸道分泌物黏稠繼發感染，且橫紋肌溶解可造成肝腎功能衰竭、彌漫性血管內凝血等，最終導致死亡[9-11]。

惡性綜合征發病機制其他假說包括骨骼肌代謝障礙學說和5-羥色胺代謝異常學說，前者為藥物影響惡性綜合征患者肌細胞鈣轉運，造成骨骼肌強直、橫紋肌溶解和高熱[12]。有研究顯示，惡性綜合征患者腦脊液中5-羥色胺代謝物5-羥基吲哚乙酸升高，推測惡性綜合征可能與5-羥色胺代謝有關[13]。部分研究認為惡性綜合征發生與基因缺陷或基因異質性有關[14-15]。

2.3誤診原因分析

2.3.1臨床較少見：惡性綜合征被認為是服用抗精神病藥物引起的最嚴重不良反應，發生率較低，甚至部分醫生從醫生涯中從未遇到此類病例，因此，臨床醫生對這一不良反應缺乏警惕性，認識嚴重不足。

2.3.2臨床癥狀不典型：由本研究相關統計可以看出，惡性綜合征患者常見癥狀為發熱，其次為意識障礙，癥狀不典型，依據Levenson惡性綜合征診斷標準，19例首次就診未達到診斷標準，占入組人數的33.93%，意味著首診漏診風險很高。即使達到了惡性綜合征的診斷標準，多數臨床醫生因為缺乏一定的認識，誤診率亦相當高。本文結果顯示，本組30例存在診斷延誤，超過入組人數的一半。此外，本組29例同時給予了抗感染治療，分析原因為一方面惡性綜合征可以合并感染，但更重要的是此類患者常表現為發熱、血白細胞計數升高，臨床極易誤診為感染，本組即誤診為感染性疾病最多；另一方面此類患者常伴有精神異常，或緘默，或興奮，臨床易誤診為精神病疾病本身控制不佳而進一步頻繁調整或加大抗精神病藥物劑量，造成病情惡化，增加了抗感染治療的可能性。

2.3.3實驗室檢查無特異性：目前臨床尚無診斷惡性綜合征的特異性實驗室檢查項目。本研究顯示，惡性綜合征可引起肝腎功能異常、肌酸激酶升高、血白細胞計數升高、電解質異常、血清乳酸脫氫酶升高，但上述實驗室檢查指標均不具有特異性，可見于感染、肝腎功能損傷及肌溶解等疾病。肌酸激酶升高為惡性綜合征診斷的主要標準之一，同時惡性綜合征可引起白細胞升高、多汗導致電解質異常，因此，對于服用抗精神病藥物的患者，出現上述實驗室檢查指標異常，尤其是肌酸激酶增高時，應高度警惕惡性綜合征的可能[16]。

2.3.4未與其他疾病進行鑒別：惡性綜合征臨床癥狀及實驗室檢查均無特異性，其他疾病亦可引起相關表現，臨床需要與腦膜炎或腦炎、腦膿腫、膿毒血癥、病毒性心肌炎、肌炎、藥物或毒物損傷、精神病控制不佳、5-羥色胺綜合征、非驚厥性癲癇持續狀態、良性椎體外系不良作用、抗膽堿能譫妄及甲狀腺毒癥等疾病相鑒別，上述部分疾病單純依據臨床癥狀及實驗室檢查指標很難區分，亦是惡性綜合征難以早期診斷的重要原因之一[17-19]。

2.4防范誤診措施 對于惡性綜合征，目前尚無有效指標來進行評估，亦無特異性診斷惡性綜合征的實驗室檢查項目，因此，改善惡性綜合征預后最關鍵的因素在于臨床醫生能夠迅速識別并進行干預。首先臨床醫生應認識到幾乎所有抗精神病藥物均可引起惡性綜合征，尤其是近期治療調整者；其次在聯合其他用藥或出現合并疾病病情變化時，亦可誘發惡性綜合征。雖然惡性綜合征有明確的診斷標準可循，但由本研究發現，初診患者33.93%達不到診斷標準，嚴格按照診斷標準進行診斷存在較大的延誤病情風險。發熱、肌強直、意識障礙、肌酸激酶增高雖然無特異性，但對于服用抗精神病藥物患者出現上述表現，應高度警惕惡性綜合征可能。

綜上，幾乎所有抗精神病藥物均可能引起惡性綜合征。惡性綜合征臨床罕見且病情異常兇險，癥狀及實驗室檢查無特異性，需與多種疾病相鑒別，加之臨床醫生對其認識嚴重不足，導致不能及時識別，病死率極高，而早期診斷并及時干預是改善其預后的關鍵。提示臨床醫生應熟悉惡性綜合征的特點，在服用抗精神病藥物患者進行隨診時要警惕這一不良反應發生的可能性。