雙倍劑量氯吡格雷用于急性冠脈綜合征患者介入治療后的效果觀察

雙江

作者單位：300140 天津，天津市第四中心醫(yī)院

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[1]。介入治療是ACS常見的治療手段之一，主要是通過人為方式恢復(fù)阻塞血管的血液循環(huán)，進(jìn)而改善心肌供血、供氧[2]。由于介入治療留置的支架屬于外源性物質(zhì)，因此術(shù)后需要接受規(guī)律的抗血小板凝聚治療，最常用藥物組合為阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療[3]。然而有報(bào)道稱，部分介入治療后的ACS患者可出現(xiàn)氯吡格雷抵抗(CLR)，而這一抵抗現(xiàn)象在糖尿病、吸煙人群中更為常見。因此，如何在介入術(shù)后避免CLR的出現(xiàn)，對(duì)于減少不良心血管事件(MACE)具有積極意義[4]。為此，本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法，探討介入治療后接受雙倍劑量氯吡格雷治療，對(duì)血小板凝聚的改善作用及評(píng)估其用藥風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年1月—2018年12月我院收治的ACS并經(jīng)介入治療的患者320例，ACS診斷參照《內(nèi)科學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入條件：年齡≤75歲；首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間≤12 h；無止凝血功能障礙；無重要藥物代謝臟器，如肝、腎等功能異常；既往無明確用藥依據(jù)，在接受介入治療前存在噻吩吡啶類藥物抵抗。排除條件：血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或＞500×109/L；存在阿司匹林或者氯吡格雷用藥禁忌證；在介入治療前24 h內(nèi)接受抗纖溶治療；不同意本研究初始雙倍劑量用藥方案；無意愿參與本研究。采用隨機(jī)方法將納入患者分為觀察組和對(duì)照組各160例，兩組患者各項(xiàng)基線資料見表1。本研究已履行告知義務(wù)并且嚴(yán)格執(zhí)行倫理審查。

1.2 治療方法兩組患者入院后均常規(guī)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，在滿足手術(shù)條件后進(jìn)行支架植入術(shù)(PCI)，術(shù)中根據(jù)阻塞冠脈部位和程度決定留置支架數(shù)量。對(duì)照組術(shù)后用藥方案：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，連續(xù)用藥12個(gè)月。觀察組術(shù)后用藥方案：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d，連續(xù)用藥3個(gè)月；之后改為阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，連續(xù)用藥9個(gè)月[6]。

1.3 評(píng)價(jià)方法比較兩組治療后的血小板聚集情況和MACE發(fā)生情況。血小板聚集情況指標(biāo)包括：二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率(PLADP)和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率(PLAA)。前者誘導(dǎo)藥物為5 μmol/L的二磷酸腺苷2.5 μL，以40%作為臨界點(diǎn)；后者誘導(dǎo)藥物為1 mmol/L的花生四希酸10 μL，以20%作為臨界點(diǎn)[7]。血小板聚集相關(guān)數(shù)據(jù)采集時(shí)間為介入治療前和接受抗血小板治療3個(gè)月后。MACE參照《高齡老年(≥75歲)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者規(guī)范化診療中國專家共識(shí)》[8]。MACE相關(guān)數(shù)據(jù)采集時(shí)間為介入治療1年內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0軟件作為數(shù)據(jù)分析工具，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示計(jì)量資料，符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據(jù)比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；以構(gòu)成比或者率的形式表示計(jì)數(shù)資料，比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板反應(yīng)情況比較兩組治療前PLADP和PLAA組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后PLADP和PLAA均明顯降低，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而兩組治療后PLADP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；PLAA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 兩組MACE隨訪情況比較兩組主要MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而兩組次要MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。此外，強(qiáng)化用藥期間對(duì)照組出現(xiàn)輕微出現(xiàn)9例(5.63%)，觀察組出現(xiàn)輕微出血11例(6.88)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213，P＞0.05)

3 討論

目前，抗血小板治療是ACS患者介入治療后標(biāo)準(zhǔn)治療方案的重要組成部分，長期以來各版本指南均推薦阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療。阿司匹林：生理狀態(tài)下，人體內(nèi)花生四烯酸在環(huán)氧合酶的作用下轉(zhuǎn)變成前列腺素G2和前列腺素H2。血小板內(nèi)的血栓素A2合成酶，可將環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)物前列腺素H2轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ谹2，從而發(fā)揮強(qiáng)烈的促血小板聚集作用。而阿司匹林可使環(huán)氧合酶絲氨酸位點(diǎn)乙酰化，從而阻斷催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致環(huán)氧合酶永久失活，從而抑制血小板聚集[9]。氯吡格雷：該藥是二磷酸腺苷的P2Y12受體拮抗劑，可選擇性地抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，并且抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而發(fā)揮抑制血小板聚集作用[10]。然而臨床實(shí)踐治療中發(fā)現(xiàn)，部分患者在抗血小板治療3個(gè)月后，出現(xiàn)不同程度的針對(duì)氯吡格雷的CLR，因此指南建議可針對(duì)氯吡格雷進(jìn)行適時(shí)、適量的強(qiáng)化，但強(qiáng)化時(shí)間和劑量的把握目前尚無定論[11]。而本研究中，我們針對(duì)強(qiáng)化時(shí)間這一點(diǎn)，將氯吡格雷強(qiáng)化用藥時(shí)間設(shè)定在介入治療后前3個(gè)月；針對(duì)強(qiáng)化劑量這一點(diǎn)，在保證安全的前提下將其劑量設(shè)定為常規(guī)基礎(chǔ)劑量的2倍。結(jié)果顯示，經(jīng)雙倍劑量氯吡格雷治療后觀察組患者PLADP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意，而PLAA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明強(qiáng)化治療可以改善二磷酸腺苷通路的CLR，而且并未對(duì)花生四希酸代謝通路造成影響，即不影響阿司匹林的治療效果。進(jìn)一步MACE隨訪中發(fā)現(xiàn)，雙倍劑量氯吡格雷減少了介入治療后次級(jí)MACE的發(fā)生；且并未明顯提高出血不良事件的發(fā)生率。綜上所述，ACS患者介入治療之后如果條件允許，可以考慮采用雙倍劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，以期減少CLR的發(fā)生。

表1 對(duì)照組和觀察組患者基線資料比較

表2 對(duì)照組和觀察組PLADP和PLAA比較(%)

表3 對(duì)照組和觀察組主要和次要MACE比較[例(%)]