急性缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的風險因素分析*

李 虓，張麗敏，孫越紅，王 丹，史從寧，張國軍△

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科，北京 100070；2.北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心，北京 100070)

缺血性腦卒中是具有高致殘率、高致死率的疾病之一，嚴重危害我國中老年人的生存質量，而且近年來逐漸呈年輕化趨勢。阿司匹林作為抗血小板治療的基礎用藥，廣泛應用于缺血性腦卒中的預防及治療中。然而部分患者在給予常規劑量的阿司匹林治療后，仍然發生腦血管不良事件，即臨床上存在“阿司匹林抵抗”現象[1]。阿司匹林抵抗的發生，即患者存在反復發生的腦血管不良事件，嚴重影響患者生存質量。因此有必要早期識別阿司匹林抵抗的高風險人群，以實現個體化給藥治療。光學比濁法(LTA)可用于檢測血小板功能，通過血小板的聚集情況來評價抗血小板治療效果[2-4]，可作為判斷患者是否存在阿司匹林抵抗的實驗室指標。因此本研究擬以血小板功能檢測參數的結果將患者劃分為阿司匹林抵抗組和非抵抗組，對兩組患者的臨床資料和實驗室指標進行比較，分析阿司匹林抵抗發生的風險因素，為腦血管疾病的防治提供實驗室數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年11月至2020年1月于北京天壇醫院住院治療的急性缺血性腦卒中患者186例為研究對象，其中男145例、女41例，年齡44～68歲、平均(56.87±12.14)歲。根據血小板功能檢測參數血小板聚集率(PAg-AA%)結果評價患者是否發生阿司匹林抵抗[5]，PAg-AA%≥20%為阿司匹林抵抗組(n=31)，PAg-AA%<20%為阿司匹林非抵抗組(n=155)。所有患者均給予雙聯抗血小板治療，阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 口服；所有患者血小板計數均在正常范圍(125×109/L～350×109/L)。排除標準：(1)患有血液性疾病，惡性腫瘤或有出血傾向者；(2)嚴重肝、腎功能損害患者；(3)存在心臟血栓的患者；(4)近期服用過甾體、非甾體抗炎藥物者或服用質子泵抑制劑患者。本研究已獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 全自動血小板聚集分析儀(Techlink Biomedical)以及5 mg/mL的花生四烯酸(AA)誘導劑。

1.3方法 制訂《缺血性腦卒中患者臨床資料記錄表》，查詢病歷記錄患者的一般情況，包括性別、年齡、體質量指數(BMI),個人史(吸煙史、飲酒史)、既往史(高血壓、高血脂、糖尿病及腦卒中病史)及用藥史。并記錄患者在給予治療前首次實驗室指標，包括血常規[血小板(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、紅細胞計數(RBC)、紅細胞分布寬度(RDW)參數 RDW-SD、RDW-CV]，凝血功能[纖維蛋白原降解產物(Fbg)，D-二聚體(D-D)]、糖化血紅蛋白(GHb)及生化指標[膽固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、同型半胱氨酸(pHcy)、尿酸(UA)]等。阿司匹林給藥5～7 d后，空腹安靜狀態下抽取患者靜脈血，采用LTA進行血小板功能檢測。記錄全自動血小板聚集儀測得的由AA誘導的PAg-AA%。患者出院后對其進行3個月的電話或門診隨訪，記錄患者再發腦血管不良事件的情況，包括新發腦梗死及短暫性腦缺血發作(TIA)。新發腦梗死的發生以臨床上新出現的神經功能缺損結合頭顱CT或MRI影像學改變為依據。而TIA的發生表現為局灶性腦缺血或視網膜缺血引起的短暫的神經功能障礙，持續至少10 min，但無論磁共振擴散加權成像改變與否，均可在24 h內消退[6]。

2 結 果

2.1缺血性腦卒中患者臨床資料分析 阿司匹林抵抗及非抵抗患者臨床資料分析結果見表1。與阿司匹林非抵抗組比較，阿司匹林抵抗組患者RDW-SD及RDW-CV較高，差異有統計學意義(P<0.05),既往有吸煙史及腦卒中病史的比例更高(P<0.05)。兩組患者年齡、性別、其他既往史及實驗室指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組臨床資料比較

續表1 兩組臨床資料比較

表2 阿司匹林抵抗風險因素的Logistic回歸分析

2.2阿司匹林抵抗風險因素分析 將單因素分析中P<0.2的指標納入自變量,以阿司匹林抵抗為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙史和RDW-CV構成阿司匹林抵抗的獨立危險因素，其中吸煙史(OR=4.918，95%CI：1.657～14.590,P=0.004)，RDW-CV(OR=1.397,95%CI：1.070～1.823，P=0.014)，見表2。

2.3患者臨床隨訪結果 對患者進行3個月的隨訪后，結果顯示，有13例患者出現了新發腦缺血事件，其中5例為新發腦梗死，8例為TIA發作，13例患者的PAg-AA%均大于20%。

3 討 論

抗血小板治療后血小板功能評價可為評估藥物療效、實現個體化調整用藥方面提供客觀的實驗室數據支持，具有非常重要的價值。LTA檢測血小板聚集功能具有速度快、高通量、收費低等優點，相比與血栓彈力圖及血小板治療監測系統(Verify Now)等價格昂貴的檢測手段更適合我國國情，也是目前專家共識中檢測血小板功能的“金標準”[3]。因此本研究以LTA檢測的血小板功能作為評價阿司匹林療效的依據，對阿司匹林抵抗人群的臨床特點進行了分析，并對可能的風險因素進行了探討，為早期識別阿司匹林抵抗高風險人群、及早進行干預治療提供依據。

本研究結果顯示，吸煙史和RDW-CV為阿司匹林抵抗的獨立風險因素。有研究表明，吸煙可增加腦卒中及阿司匹林抵抗的發生風險[7-8]。機體內存在前列腺素(8-izo-PGF2a)，這一物質是由AA在自由基催化下經過非酶促反應合成得到的，吸煙者體內該物質水平更高，可降低對阿司匹林的敏感性，因此吸煙患者發生阿司匹林抵抗的風險更高[9]。

RDW是反映紅細胞體積異質性的一種參數，為血常規檢測項目中的一項指標。一般采用RDW-SD或RDW-CV來表示。RDW越大，說明紅細胞的體積異質性越大，更具有臨床意義。因RDW-CV由RDW-SD計算得出，因此在進行Logistic回歸分析時本研究優先納入了差異更顯著的RDW-CV。既往部分研究表明，RDW-CV與多種疾病的發病直接有關，并可作為疾病預后的獨立預測因子，尤其是心腦血管疾病[10-11]。LAPPEG?RD等[12]對25 992例受試者調查研究發現，RDW增加1%，卒中風險增加13%，RDW高于95%的受試者比低于5%的受試者中風風險高55%。PINHO等[13]對602例給予靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者的數據進行了回顧性分析，發現高水平RDW患者1年生存率更低，并且指出RDW可以作為患者1年生存率的一項獨立預測因子。國內也有研究顯示治療前的RDW水平可以作為急性腦梗死患者一年死亡率的預測指標[14]。然而RDW影響腦卒中發病及預后的具體機制目前尚不明確，主要考慮與炎性反應相關[15]。腦梗死病灶因組織缺血、缺氧刺激機體釋放炎性因子，而炎性因子的釋放又進一步加重腦梗死后的神經元損傷。而RDW-CV升高可以反映機體的炎性反應狀態，這是因為體內紅細胞的生成受紅細胞生成素(EPO)控制，而EPO與炎癥密切相關。炎性反應會抑制EPO的生成，導致紅細胞成熟障礙，RDW水平升高。同時炎癥還會降低紅細胞生存時間，抑制紅細胞的生成，最終導致紅細胞的破壞。此時未成熟的紅細胞可提前進入外周血中，會表現出紅細胞大小差異明顯，RDW-CV升高[16]。另一方面，缺血性腦卒中發生的最主要病因是顱內動脈粥樣硬化斑塊的形成，而動脈粥樣硬化本身即是一種血管慢性炎癥病理過程，而RDW也可以反映此種炎性反應狀態。有研究發現，高水平RDW預示著腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，因此與缺血性腦卒中的發生密不可分[16]。而本研究中阿司匹林抵抗患者RDW-CV偏高，預示患者再發腦缺血事件的風險增加，與文獻[16]報道觀點一致。

臨床隨訪顯示有13例患者再次發生了腦缺血事件，其PAg-AA%均大于20%，提示阿司匹林治療效果欠佳。但實際發生的腦缺血事件患者人數低于LTA法評價的阿司匹林抵抗人數，可能原因：(1)本研究僅統計的是3個月的隨訪數據，如延長隨訪時間，再次發生腦缺血臨床事件的比例還會增加；(2)臨床缺血事件的發生受多種因素影響，如飲食、日常行為方式等。入組患者同時服用氯吡格雷抗血小板藥，AA誘導的血小板功能僅能局限地反映阿司匹林的療效，而不能反映血小板的整體功能。

4 結 論

綜上所述，吸煙史和RDW-CV為阿司匹林抵抗的獨立風險因素，可用于對腦缺血事件再發高風險人群的早期識別，對指導臨床治療具有重要價值。