慢性炎癥在口腔癌發生發展機制中的研究進展

陳海波 姚金光

[專家介紹]姚金光，口腔頜面外科學教授、主任醫師，口腔醫學博士，博士/碩士研究生導師。現任右江民族醫學院黨委副書記、校長，中華口腔醫師學會理事，中華口腔醫學會全科口腔醫學專業委員會委員，廣西口腔醫學會副會長，廣西高校重點實驗室學科帶頭人。主要從事口腔腫瘤淋巴結轉移分子機制的研究。從事口腔醫學臨床、教學和科研工作30余年，主持國家自然科學基金2項，省級課題4項，SCI收錄論文5篇，獲廣西科技進步二等獎2項。

【摘要】 炎癥在腫瘤發生發展中的作用已受到廣泛關注，而慢性炎癥如何影響口腔癌發生發展目前尚不清楚。探討慢性炎癥在口腔癌發生發展中的作用，對進一步闡明口腔癌的發病機制，尋找其新的有效的預防和治療方法具有重要的意義。

【關鍵詞】 慢性炎癥;口腔癌;腫瘤

中圖分類號：R739.8 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.001

【Abstract】 ? The role of inflammation in tumors occurrence and development has caused wide-spread concern，but how chronic inflammation affects the occurrence and development of oral cancer is still unclear.To explore the role of chronic inflammation in the occurrence and development of oral cancer is of great significance to further clarify the pathogenesis of oral cancer and to find new and effective prevention and treatment methods.

【Key words】 chronic inflammation;oral cancer;tumor

1863年，Rudolf Virchow教授觀察到腫瘤中有白細胞的存在，最初提出炎癥可能在腫瘤的發展中起作用，從而為炎癥和腫瘤的關系提供了有力證據[1]。人們已逐漸接受“癌癥是一種慢性炎癥性疾病”這一觀點，隨著研究的深入，該觀點也逐漸被越來越多的基礎實驗和臨床實踐所證實[2]。約20%癌癥的發生與慢性炎癥有關，且幾乎所有的實體腫瘤中都存在炎癥細胞的浸潤[3]。盡管某些腫瘤與炎癥之間的直接因果關系尚未被證實，但是毫無疑問，炎癥反應的微環境在腫瘤發生和發展中起著重要作用。慢性炎癥是促進某些癌癥（如口腔鱗癌、胃癌、結直腸癌、肺癌等）發生、發展的主要因素之一，它們參與了癌癥的發生、發展、浸潤、轉移和治療抵抗等各個病理過程[4]。慢性炎癥改變了腫瘤的微環境，通過上皮-間質轉化、細胞去分化、活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）、細胞因子、表觀遺傳機制、免疫細胞極化、miRNA等和腫瘤及基質細胞中復雜的級聯調節來影響細胞的可塑性，從而影響腫瘤的發生、發展[5]。然而并非所有炎癥性疾病或持續感染都與癌癥風險增加相關，如過敏性疾病也表現為持續或反復的炎癥狀態，但這種類型的炎癥并未導致癌癥，甚至可能與癌癥進展呈負相關[6]。因此炎癥在腫瘤發生、發展中的具體作用機制還不十分明確，現就近年來國內外對慢性炎癥在口腔癌發生、發展中的相關研究進展作一綜述。

1 慢性炎癥與口腔癌

炎癥對腫瘤的影響各不相同，急性炎癥可抑制腫瘤生長，可能降低某些惡性腫瘤的風險。相反慢性炎癥則促進腫瘤的發生、發展。近年來，慢性炎癥與腫瘤的關系備受關注。如肝炎、胃炎、慢性皮膚潰瘍等被認為與腫瘤的發生密切相關。慢性炎癥可加快腫瘤的生長，而腫瘤又可誘發慢性炎癥，從而形成惡性循環。口腔癌的發生同樣與口腔黏膜的慢性炎癥密切相關。臨床上很多口腔黏膜癌前病變如白斑、扁平苔蘚、紅斑、黏膜下纖維樣變等都與慢性炎癥密切相關。SHIN等[7]的隊列研究報道，牙周炎患者與非牙周炎人群相比其發生口腔癌的風險明顯增高，這表明口腔中的慢性感染可能是口腔癌的重要誘因。隨著技術的進步，造血干細胞移植在血液系統疾病治療中的應用逐漸增多，而造血干細胞移植幸存者中非復發死亡的主要原因是形成繼發性腫瘤，而口腔癌是造血干細胞移植患者中較常見的腫瘤類型，在這些患者中多數有口腔慢性移植物抗宿主病（Oral chronic graft versus host disease，cGVHD）表現，這種繼發性口腔癌與普通口腔癌相比更具有侵襲性、復發率高及預后不佳等特點，這種生物學行為與慢性炎癥引起的基因組不穩定有關[8]。研究發現范科尼貧血（FA）患者發生口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的時間比一般人群早，發生頻率更高，特別是在造血干細胞移植（HSCT）后，通過采集患者唾液樣本，采用V3-V4高變區16S rRNA測序進行分析，結果發現11年前移植的參與者表現出最高水平的鏈球菌（18.4%）、嗜血桿菌（12.7%）和奈瑟菌（6.8%），認為口腔衛生不良的FA患者具有較高比例的與牙齦疾病相關的細菌，而特定的微生物群差異與口腔GVHD史和口腔黏膜炎史有關，提示炎癥與口腔癌的發生有密切聯系[9]。

2 慢性炎癥促進口腔癌發生發展的可能機制

口腔癌的發生發展是一個極其復雜的慢性過程，是遺傳和環境等多種因素共同作用的結果。慢性炎癥導致組織細胞反復壞死和增殖及刺激多種細胞因子、活性氧的生成可能與腫瘤的生成有密切關系。然而慢性炎癥引起腫瘤的具體機制尚不清楚。但一般認為炎癥對腫瘤發生、發展的影響主要與局部的炎癥因素有關。

2.1 氧化應激過度導致宿主DNA損傷

慢性炎癥是一種常見且復雜的宿主、微環境和（或）病原微生物和（或）抗原相互作用的病理過程，多表現為炎癥部位的細胞因子持續產生和存在，進而產生炎癥的級聯反應，產生大量的ROS、RNS等，從而激活巨噬細胞及核因子-κB（NF-κB）的信號通路，進一步使ROS和RNS的生成增多，當超過機體抗氧化系統的清除能力時，表現為氧化應激狀態，兩者可引起宿主DNA的損傷，常表現為DNA雙鏈斷裂、堿基突變或缺失等，引起抑癌基因突變滅活或導致一些細胞進程蛋白出現翻譯后修飾，從而影響細胞凋亡及DNA的修復等[10]。有研究認為ROS還會攻擊細胞內蛋白質，從而導致蛋白質片段發生凝聚或交聯，導致基因組不穩定性增加[11]。當部分細胞存在DNA損傷或基因突變時，沒有被及時修復或被適時清除的機會明顯增加，攜帶DNA損傷的細胞逃逸機體監控和清除，導致這部分細胞的修復和凋亡程序出現混亂，上皮細胞可能產生持續的失控性增殖，從而導致癌癥的發生。有學者對200名口腔癌患者測量了代謝參數、氧化應激、抗氧化酶活性和炎癥標志物，結果發現嚼檳榔的習慣與代謝綜合征（MS）和高甘油三酯血癥的風險增加有關;MS成分與氧化應激和炎癥反應呈正相關，有嚼檳榔習慣的口腔癌患者表現出更高水平的氧化應激和炎癥，提示氧化應激和炎癥反應與口腔癌的發生有著密切關系[12]。

2.2 細胞因子產生失衡

慢性炎癥持續刺激會引起細胞因子持續活化，局部組織由于炎性細胞因子比例的變化時，導致腫瘤的發生或促進腫瘤的生長。涉及腫瘤發生的主要炎癥因子有IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CSF、MIF等。研究認為Inflammasome活化后可引起IL-1β和IL-18的增多，從而促進炎癥反應并通過多種途徑促進癌癥的形成[13]。NF-κB是一個重要的轉錄因子，是連接炎癥和腫瘤的一個關鍵轉錄因子，在炎癥的調節中起著重要作用，參與許多關鍵基因的轉錄調控，與免疫、炎癥、氧化應激有關，還參與細胞增殖、分化和凋亡等過程。同時還是具有促進腫瘤發生的重要調節因子。CARTER等[14]研究顯示，NF-κB信號通路參與炎癥細胞募集相關細胞因子的分泌。有研究者通過體外培養原代巨噬細胞，并通過特異性抑制NF-κB信號通路，發現NF-κB參與口腔癌相關巨噬細胞分泌炎癥細胞募集相關細胞因子[15]。因而通過抑制腫瘤相關巨噬細胞中NF-κB信號通路，可能是腫瘤治療的新靶點。袁林等人[16]通過檢測肝癌患者手術前后及健康體檢者外周血中TNF-α和hs-CRP的水平，發現肝癌患者術前血清中TNF-α、hs-CRP水平明顯高于健康體檢者，而術后患者血清中TNF-α、hs-CRP稍高于健康體檢者，但兩者比較無統計學意義。認為肝癌與微炎癥密切相關，可以將TNF-α、hs-CRP作為肝癌患者炎癥狀態的監測指標及預后評估因子。由于炎癥及腫瘤產生的細胞因子種類繁多，作用機制復雜，其在癌癥中的具體機制仍有待深入研究。

2.3 慢性炎癥抑制抗腫瘤免疫功能

目前認為腫瘤與慢性炎癥誘發的免疫抑制有關。在腫瘤微環境的協同作用下，由慢性炎癥產生的細胞因子將骨髓祖細胞募集到腫瘤組織中并演變成各種不同類型的免疫抑制細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、調節性T細胞（Treg）、髓源性抑制細胞（MDSCs）等。MDSCs是抗腫瘤免疫抑制的重要成分之一，浸潤于腫瘤組織中的MDSCs通過多種途徑抑制機體的免疫功能，如抑制T細胞和NK細胞的功能，誘導T細胞凋亡，干擾T細胞向淋巴結遷移，誘導Treg細胞產生和促進IL-10分泌，從而產生一個免疫抑制微環境，促進突變細胞的免疫逃逸。SUN等[17]通過免疫組化的方法對比研究在不同的口腔病變組織中的炎癥介質和浸潤的免疫細胞（OLK、OLP、OSCC），結果表明由慢性炎癥引起的免疫抑制是促進而不是引發OSCC腫瘤的發生。儲眉等人[18]通過舌癌小鼠模型研究MDSC的表達情況，結果發現荷瘤小鼠的舌黏膜出現癌變時，舌和外周血的MDSC水平明顯升高，同時發現與病變區域的ARG-1的表達呈正相關，提示MDSC可能是促進腫瘤進展的一個重要因素。

2.4 慢性炎癥促進腫瘤相關血管生成及轉移

炎癥信號募集的MDSCs促進腫瘤血管生成及腫瘤轉移主要是通過表達多種促血管生成因子而實現。慢性炎癥產生大量的促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1等通過激活NF-κB經典信號通路，上調COX-2的表達，導致IL-8、VEGF等促血管生成因子急劇增多，從而促進血管生成，促進腫瘤生長。另外，炎癥相關巨噬細胞通過分泌IL-8及TGF-β而直接促進血管生成。SILVA等[19]對口腔癌、白斑、健康口腔黏膜及根尖肉芽組織進行對比研究，發現在OSCC中腫瘤相關中性粒細胞（TAN）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、IL-17和血管生成標記（CD105）的陽性率高于陰性對照組和口腔白斑，但與陽性炎癥對照組相似。炎癥標記（CD66b、MMP-9、IL-17和CD105）的高計數與OSCC淋巴結轉移有關。還證實了大量新形成的微血管與臨床晚期和惡性程度較高之間的關聯。提示TAN、MMP-9、IL-17和CD105的綜合陽性似乎與OSCC易發轉移表型有關。IL-6是一個重要的炎癥細胞因子，在IL-1β和TNF-α的共同刺激下產生更多的IL-6，對腫瘤的血管生成有明顯的促進作用。有研究表明IL-6在OSCC中可促進腫瘤細胞的增殖和血管的新生，主要是通過激活STAT和JAK信號通路，從而進一步激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑[20]。目前抗血管生成制劑已有在腫瘤治療中應用，但也存在一定的限制，隨著對炎癥與腫瘤血管生成機制的深入研究，通過靶向炎癥通路抑制血管的生成或許有更廣闊的應用前景。

2.5 慢性炎癥引起miRNA的改變

microRNA（miRNA）是一類小分子非編碼的RNA，通過與靶基因mRNA的3-非翻譯區（3-untranslated region，3-UTR）結合而實現抑制靶基因或誘導靶基因降解的功能。miRNA對細胞活動的影響正日漸廣泛，不僅在調控發育、免疫方面起著重要作用，而且在炎癥和腫瘤發生方面也發揮著極其重要的作用。而腫瘤細胞中表達的致癌和抑癌的miRNA之間的平衡可能是影響腫瘤發生、發展和進展的主要表觀遺傳因素[21]。常春榮[22]通過檢測口腔鱗癌組織中P.gingivalis的含量及表達，并建立P.gingivalis感染口腔鱗癌Tca8113細胞模型，觀察P.gingivalis感染對口腔鱗癌Tca8113細胞增殖的影響，再應用芯片篩查出P.gingivalis感染口腔鱗癌Tca8113細胞后差異表達miRNA，并通過基因沉默等多種方法研究P.gingivalis與miR-21、c-Fos、c-Jun及cyclinD1表達呈正相關，結果揭示了P.gingivalis感染通過miR-21/PDCD4/AP-1負反饋環路調控口腔鱗癌Tca8113細胞增殖。

3 小結

慢性炎癥與腫瘤有著密不可分的聯系，炎癥能影響腫瘤的發生及發展的各個階段及各個方面，同樣也影響腫瘤對治療的反應及預后，與炎癥有關的腫瘤調節網絡非常復雜，涉及各種生物分子，例如基因、蛋白質、非編碼RNA和小的代謝分子，它們通過復雜的相互作用形成了一個多維的動態監管網絡。該網絡對炎癥的平衡起重要調控作用，并確定與炎癥相關的腫瘤的生物學行為和臨床特征。誠然，并非所有炎癥都會促進腫瘤的發生，也有相關報道通過炎癥治療腫瘤的研究，這些在本文中尚未涉及。以上所闡述的機制只是這個調節網絡的一部分，炎癥與腫瘤的內在機制尚不清楚，仍需更進一步的基礎及臨床研究，而建立相應的動物模型模擬腫瘤發生的實際環境并結合現代先進的生物醫學及信息技術進行更為深入的研究顯得尤為迫切。隨著對炎癥和腫瘤進展的分子機制了解的深入，各自的細胞內信號級聯有望成為治療干預癌癥的新靶點。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-05-29 修回日期：2020-06-18）

（編輯：潘明志）