負荷心肌超聲造影測定冠狀動脈血流儲備的臨床應用

劉佳楠，孫宇佳，安換換，方小梅，陳麗娜，相 菲，韓 薇

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000）

冠狀動脈血流儲備 （Coronary flow reserve，CFR） 是最大冠狀動脈擴張狀態(tài)下的冠狀動脈血流量與靜息狀態(tài)下的冠狀動脈血流量的比值，是評價冠狀動脈微循環(huán)障礙 （Coronary microcirculation dysfunction，CMD）的一項重要指標。近年無創(chuàng)方法評價方法CFR 日益受到關注，已有研究證實，負荷心肌超聲造影 （Myocardial contrast echocardiography，MCE）定量分析CFR 是評估CMD 的有效方法[1]，通過負荷MCE 計算的CFR 與冠脈造影和PET 顯像獲得的結果具有良好的一致性[2-3]。目前，CMD 無法通過現(xiàn)有影像技術進行可視化檢查[4-5]，負荷MCE主要采用2.0 作為CFR 的臨界值，CMD 定義為CFR<2.0[6]。本研究目的在于探討負荷MCE 測定CFR 的無創(chuàng)方法，并將其應用于CMD 的診斷，明確CMD 的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我們納入了161 例2018 年6 月—2019 年12月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院因胸痛入院的患者，所有患者住院期間均接受冠狀動脈造影或冠脈CTA 檢查，除外阻塞性冠狀動脈疾病。入選標準為：①有心絞痛癥狀；②心外膜冠狀動脈狹窄<50%；③接受腺苷三磷酸（ATP）負荷MCE 檢查，臨床資料完整。排除

標準為：①急性及陳舊性心肌梗死、既往行冠脈血運重建的患者；②瓣膜病；③先天性心臟病；④嚴重的室性心律失常；⑤嚴重的肝腎功能損壞；⑥圖像質量欠佳的患者。

1.2 臨床資料

收集所有患者詳細的臨床資料，包括年齡、性別、既往疾病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和飲酒史等）以及血液生化指標（TnI、BNP、白細胞、血脂、尿酸）。

1.3 負荷MCE 檢查

圖1 冠狀動脈微循環(huán)功能正常患者靜息（圖1a）和ATP 負荷狀態(tài)下（圖1b）QLab 定量分析擬合曲線。CFR=MBF負荷/MBF靜息，計算CFR 為3.38。圖2 CMD 患者靜息（圖2a）和ATP 負荷狀態(tài)下（圖2b）QLab 定量分析擬合曲線。計算CFR 為1.37。Figure 1.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 1a) and ATP stress(Figure 1b) in patients with normal coronary microcirculation function.CFR=MBFstress/MBFrest,CFR=3.38.Figure 2.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 2a) and ATP stress(Figure 2b) in patients with CMD.CFR=1.37.

使用飛利浦IE33 超聲心動圖系統(tǒng)（Philips Ultrasound，荷蘭）和S5-1 探頭獲得圖像，探頭頻率為1.8/3.6 MHz。二維超聲圖像采集常規(guī)參數(shù)，包括二尖瓣瓣口E 峰和A 峰的峰值速度、E 峰減速時間（DT），組織多普勒成像檢測二尖瓣瓣環(huán)運動速度（e’），并計算E/A，E/e’。造影劑為注射用六氟化硫微泡（聲諾維Sonovue，意大利Bracco 公司）。在高機械指數(shù)（MI=1.7）脈沖作用下爆破微泡，通過低MI（MI=0.1）獲得至少15 個心動周期以評估心肌灌注，選取心尖2 腔、3 腔和4 腔切面進行MCE 檢查，幀頻調整為25～30 Hz。用ATP 進行藥物負荷心肌超聲造影，應用劑量為160 μg/（kg·min），總輸注時間為6 min[7]。檢查過程中以及檢查結束后20 min 內監(jiān)測患者血壓和心電圖，存儲原始圖像進行后續(xù)分析。

1.4 MCE 定量分析

使用QLab 7.1 版本（Phillips Medical Systems，荷蘭）對MCE 圖像進行定量分析，以心尖2 腔、3 腔和4 腔切面定量分析心肌灌注[8]。收縮末期將感興趣區(qū)域（ROI）放置在心肌節(jié)段中，ROI 內不包括左心室腔和心外膜。QLab 軟件根據(jù)指數(shù)曲線擬合公式自動計算每個ROI 內的平臺期信號強度（A）和信號強度增加率 （β）[9]。A×β 代表心肌血流量（Myocardial blood flow，MBF），CFR=MBF負荷/MBF靜息（圖1，2）。CMD 定義為CFR<2.0。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 負荷MCE 檢測CFR

全部患者均進行了負荷MCE 檢查，定性觀察靜息及負荷狀態(tài)下心肌灌注水平（圖3）。用QLab 定量分析靜息和負荷后平臺期A 和β。計算MBF（MBF=A×β） 和CFR （CFR=MBF負荷/MBF靜息）。我們根據(jù)CFR 結果將研究人群分為冠狀動脈微循環(huán)功能正常組（CFR＞2.0）和CMD 組（CFR＜2.0）。其中正常組為78 例（48.4%），CMD 組為83 例（51.6%）。

2.2 臨床資料分析

本研究納入了161 例患者，其中男66 例，女95例。對兩組間臨床資料進行比較（表1），結果顯示與正常組相比，CMD 患者中合并高脂血癥和糖尿病者顯著增加，甘油三酯水平更高（P<0.05），兩組在年齡、性別、肌鈣蛋白Ⅰ（TNI）、B 型鈉尿肽（BNP）、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、尿酸、白細胞、吸煙飲酒史及高血壓方面無顯著差異（均P＞0.05，表1）。

2.3 正常組和CMD 患者心臟超聲參數(shù)比較

本研究納入161 例非阻塞性胸痛患者，心臟超聲結果顯示，與正常組相比CMD 患者E/e’＞15 的比例明顯增加（P<0.05），左房前后徑和左室后壁厚度明顯增加，E/A 和e’明顯降低（均P<0.05）。其余超聲參數(shù)在兩組間無顯著差異（P＞0.05）（表2）。

表1 冠狀動脈微循環(huán)功能正常組與CMD 組臨床資料比較

2.4 CMD 影響因素的多元Logistic 回歸分析

單因素分析顯示，與正常組相比CMD 組患者中合并高脂血癥和糖尿病的人數(shù)顯著增加，甘油三酯水平明顯升高，以及E/e’＞15 比例明顯增加，E/A和e’明顯降低（均P<0.05）。將高脂血癥、糖尿病、甘油三酯、E/e’＞15、E/A 和e’ 作為協(xié)變量，CMD 作為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示E/e’＞15 是CMD 的獨立影響因素（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，非阻塞性胸痛患者中CMD 的患病率為51.6%。其中男性患病率為56%，女性為48%，統(tǒng)計學分析顯示CMD 與性別無關（P＞0.05）。這與更大人群中的研究結果相一致。Murthy 等研究了1 218 例患者，用PET 檢測CFR，以CFR<2.0 為標準診斷CMD。結果顯示，在無心外膜血管狹窄的人群中CMD 患病率為52%，男性患病率為51%，女性為54%[10]。表明CMD 發(fā)生沒有性別差異，并不在女性中高發(fā)。負荷MCE 診斷CMD 具有與PET 良好的一致性，是評價CMD 的有效方法。此外，CMD 與性別無關也可能與并存的其他調節(jié)機制有關。雖然已經證明在性激素的作用下女性的冠狀動脈血管舒縮張力低于男性，但是并存的其他調節(jié)機制可能抵消這種性別差異，如自主神經調節(jié)[11]、氧化應激[12]、腺苷[13]、內皮素-1[14]和血管緊張素Ⅱ[15]等。

表2 正常組和CMD 組患者心臟超聲參數(shù)比較

表3 CMD 影響因素的多元Logistic 回歸分析

圖3 負荷MCE 檢查。圖3a～3c：flash 后不同時間點靜息MCE。圖3d～3f：ATP 負荷時flash 后不同時間點MCE（箭頭所示為心內膜下心肌灌注減低）。Figure 3.Stress MCE in a patient.Figure 3a～3c:MCE at different time points after flash during rest.Figure 3d～3f:MCE at different time points after flash during ATP stress(arrows indicate decreased endocardial myocardial perfusion).

冠狀動脈微循環(huán)功能受多方面因素影響。在本研究中，與冠狀動脈微循環(huán)功能正常者相比，CMD中糖尿病和高脂血癥比例明顯增加，提示血糖和血脂均能導致冠狀動脈血管舒縮功能障礙，損害微循環(huán)功能[16]。這與以往的研究結果相一致[17]，血脂增高能通過非內皮細胞途徑對冠狀動脈微循環(huán)舒張功能造成損傷。此外，Huang 等[18]在2 型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白含量＞7.0%是CFR 降低的獨立危險因素，嚴格控制血糖可以降低CMD 的發(fā)生率。提示，血糖升高能通過內皮和非內皮細胞途徑對微循環(huán)功能造成損害。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，E/e’＞15 是CMD 發(fā)生的獨立危險因素，提示CMD 發(fā)生與左室舒張末壓（LVEDP） 升高有關。我們的研究與以往研究相一致，Elhabyan 等[19]在210 例冠脈造影未發(fā)現(xiàn)狹窄的患者中發(fā)現(xiàn)，LVEDP 升高與心內膜下缺血密切相關，這可能是患者出現(xiàn)心絞痛癥狀的主要機制。E/e’＞15 反映LVEDP 升高[20]。已知心肌灌注主要發(fā)生在心臟舒張期，受心外膜和心內膜之間的壓力梯度影響。當左室舒張功能不全、LVEDP 升高時灌注壓差減小，可能導致心肌微循環(huán)灌注量減少。心內膜下層心肌比其他部分更容易受到缺血性損傷，微循環(huán)灌注不足將導致心內膜下的心肌缺血。此外，心肌的需氧量主要受以下因素影響：心率、后負荷、LVEDP、心肌質量和心肌收縮力。LVEDP 升高可能降低心肌微循環(huán)灌注、并增加心肌耗氧量，這可能是非阻塞性冠心病患者出現(xiàn)胸痛癥狀的重要機制之一。

綜上所述，負荷心肌超聲造影是測定CFR 的有效無創(chuàng)方法，在非阻塞性胸痛患者中CMD 發(fā)病率高達51.6%，且與左室舒張末壓升高有關。與無癥狀、健康人群相比，胸痛癥狀不僅導致了患者生活質量下降，而且半數(shù)患者可能合并CMD，這將增加心血管事件的發(fā)生率及死亡率[21]。同時反復的冠脈造影和CT 檢查也增加了創(chuàng)傷和患者的經濟負擔，浪費了寶貴的醫(yī)療資源。因此，無創(chuàng)CFR 檢測方法的應用和CMD 準確有效的識別具有重要的臨床意義。